cons ta ta por es tos ex pe ri men tos, que a igual pe so y sin al te ra cio nes sen so rio mo to ras en tre los dis tin tos gru pos de crías, aque llas na ci - das de ma dres más es ti mu la do ras po seen me jor apren di za je y me - mo ria es pa cial lo gra do en me nor tiem po que el que re qui rie ron las crías de aque llas ma dres me nos es ti mu la do ras. De ello se des pren - de que si bien lo gran un re sul ta do fi nal equi va len te, la des tre za y ap ti tud en con se guir lo es más rá pi do y ágil en el gru po que ha re ci - bi do ma yor tro fis mo des de el en tor no. Asi mis mo se rea li za ron es tu - dios es truc tu ra les y bio quí mi cos del hi po cam po, pu dién do se cons - ta tar di fe ren cias sus tan cia les en re la ción a la co nec ti vi dad si náp ti - ca (neu ro pi lo), con va lo res ma yo res de si nap to fi si na (mar ca dor de ac ti vi dad si nap to gé ni ca), CAM (fac tor de ad he sión ce lu lar), ma yor ex pre sión del ARNm de la su bu ni dad NR1 y NR2 del re cep tor NM - DA, au men to en los ni ve les de Ach y del NGF (fac tor de cre ci mien - to neu ro nal) así co mo de re cep to res a glu co cor ti coi des. Por otro la - do, se ve ri fi ca ma yor den si dad en la po bla ción de re cep to res a BZD en el nú cleo cen tral y ba so la te ral de la amíg da la y me nor ni vel de re cep to res a CRH en el nú cleo pa ra ven tri cu lar del hi po tá la mo tam - bién en el gru po que ha re ci bi do ma yor es ti mu la ción. El ca mi no in ver so, don de la par ti ci pa ción del en tor no no pa re ce ser de ter mi nan te en la ges ta de en fer me da des de ter mi na das por al te ra - cio nes ge né ti cas, se ve ri fi ca en los cam bios con duc tua les de sen ca - de na dos en el su je to por el tras tor no ge né ti co (Hun ting ton) que in - te rac cio na con el me dio. Origen, migración crecimiento y sinapsis celular en la constitución de los circuitos de procesamiento ORIGEN El sis te ma ner vio so de ri va del ec to der mo neu ro nal o neu roe pi te lio, del cual se des pren de rán dos gru pos ce lu la res prin ci pa les que da rán lu gar al com par ti men to cen tral o al pe ri fé ri co del sis te ma. De la in - va gi na ción del ec to der mo, sur ge el tu bo neu ral, que se rá la fuen te de cé lu las ner vio sas neu ro na les y glia les del SNC (ce re bro y mé du la es - pi nal). Asi mis mo, del ec to der mo neu ro nal se pro du ce mi gra ción ce - lu lar que con for ma rá la cres ta neu ral que da rá ori gen a neu ro nas y cé lu las de sos tén del SNP. El ori gen o na ci mien to ce lu lar de una neu ro na pue de ser con si de ra do a par tir de la úl ti ma mi to sis de ca da cé lu la pre cur so ra. A su vez, el na ci mien to de las neu ro nas de un de - ter mi na do ti po se pro du ce en un pre ci so mo men to del neu ro de sa rro - llo que es coin ci den te pa ra to das las neu ro nas del mis mo ti po y que se de no mi na "pe río do crí ti co" del de sa rro llo, pa sa do el cual, no se pro du cen más neu ro nas de ese ti po es pe cí fi co. Den tro del tu bo neu - ral, se dis tin guen di fe ren tes gru pos neu ro na les o re gio nes don de ca - da gru po po see pro gra mas de di vi sión ce lu lar es pe cí fi cos que de mar - ca rá fun cio nes dis tin tas pa ra ca da gru po neu ro nal. Del mis mo mo do, es im por tan te que el si tio en que las neu ro nas de sa rro llan su úl ti ma mi to sis sea el que co rres pon de, da do que allí de ter mi na rán su lu gar de re si den cia y pos te rior co ne xión si náp ti ca, y to da fa lla en la mi gra - ción se rá cau sal de al te ra cio nes en el fun cio na mien to del SNC, tal co mo se pos tu la en la es qui zo fre nia o en el au tis mo. MIGRACION El es tu dio del ori gen y mi gra ción ce lu lar res pon de al in te rés de es - ta ble cer un mí ni mo co no ci mien to de las ba ses por las cua les se cons tru yen las co ne xio nes cor ti co-sub cor ti ca les y el fun cio na mien to del SNC a tra vés de neu ro cir cui tos de pro ce sa mien to de se ña li za - ción que fun cio na rán en se rie y en pa ra le lo. A su vez se es ta ble ce - rá la es pe ci fi ci dad de di chas co ne xio nes y de su re mo de la ción a lo lar go del tiem po mas allá del pe río do crí ti co del neu ro de sa rro llo. A tra vés de es tu dios rea li za dos en ce re bros de ma mí fe ros (25), se ha po di do cons ta tar en ellos que el neu ro de sa rro llo se lle va a ca bo en un pri mer mo men to des de zo nas sub cor ti ca les ha cia zo nas cor ti - ca les, ge ne rán do se así las co ne xio nes ha cia la ca pa ex ter na o cor ti - cal y en un se gun do mo men to, las ca pas ex ter nas en vían sus axo nes a las ca pas in ter nas de la cor te za y a gan glios ba sa les a tra vés de las pro yec cio nes cor ti co-sub cor ti ca les. De allí la im por tan cia de es - tu diar di chos acon te ci mien tos da da la im por tan cia de los pa sos cons ti tu ti vos del de sa rro llo de los neu ro cir cui tos. Si bien la mi gra - ción de las cé lu las se lle va a ca bo por pro ce sos de ter mi na dos ge né - ti ca men te, ha brá que re sal tar que la pos te rior co ne xión si náp ti ca de los mis mos no es tá de ter mi na da por las mis mas re glas ge né ti cas, si - no a tra vés del es tí mu lo sos te ni do. Es te pro ce so de es ti mu la ción cons ti tu ye las ex pe rien cias fe no tí pi cas que da rán lu gar a fe nó me nos de LTP pa ra el sos te ni mien to de di chas co ne xio nes, las cua les no se cons tru yen aza ro sa men te si no por la "ac ti vi dad co rre la cio na da" de acuer do a la en se ñan za de Do nald Hebb. Los mis mos fe nó me nos de neu ro plas ti ci dad, in clu yen do la for ma ción de LTP, ocu rren en los pro ce sos en que se bo rra la me mo ria de las ac ti vi da des co rre la cio - na das. La po bla ción ce lu lar cor ti cal es tá com pues ta por dos gru pos ce lu la - res ma yo ri ta rios: 1. Las cé lu las pi ra mi da les (cP), cu yo cuer po ce lu lar tie ne la for ma que les da nom bre, uti li zan glu ta ma to co mo neu ro trans mi sor, que es un ami noá ci do con pro pie dad ex ci ta to ria que les per mi te ge ne rar po ten cia les post si náp ti cos ex ci ta to rios cu yas pro yec cio nes pue den di ri gir se a es truc tu ras sub cor ti ca les (haz ex tra pi ra mi dal) for man do los dis tin tos cir cui tos cor ti co-sub cor ti ca les, así co mo tam bién di ri - gir se ha cia la mé du la es pi nal (haz pi ra mi dal). 2. Las cé lu las no pi ra mi da les ga baér gi cas (cnPG) uti li zan GA BA co - mo neu ro trans mi sor y son cé lu las ca pa ces de de sen ca de nar po ten - cia les post si náp ti cos in hi bi to rios por lo que se las con si de ra mo du - la to rias de las cP. Am bos gru pos ce lu la res es tán es tra ti fi ca dos en seis ca pas y dis tri - bui dos se gún se cum plan las dis tin tas eta pas de mi gra ción, de sa rro - llo y di fe ren cia ción ce lu lar. Las ca pas ce lu la res más su per fi cia les no tie nen el gra do de co la te ra li za ción si náp ti ca que se lo gra en las ca - pas mas pro fun das de la cor te za, de allí que las le sio nes en las ca - pas pro fun das per mi ten ma yor gra do de re ha bi li ta ción post le sión. Mas del 80% de la neu ro trans mi sión rá pi da a ni vel del SNC es tá sos te ni da por am bos ami noá ci dos, el GA BA y el glu ta ma to. A su vez, es tos gru pos ce lu la res es tán mo du la dos por los dis tin tos neu ro trans mi so res que pro vie nen de zo nas sub cor ti ca les con for man - do ver da de ros "sis te mas" de neu ro mo du la ción. La NA pro ve nien te del lo cus coe ru leus, la 5-HT pro du ci da en los nú cleos del Ra fe, la DA ge ne ra da en las cé lu las del área teg men tal ven tral y la Ach que se sin te ti za tan to en el nú cleo ba sa lis de Mey nert co mo en el nú cleo pe dún cu lo pon ti no, pro yec tan so bre la cor te za des de di chos si tios sub cor ti ca les mo du lan do tan to a las neu ro nas pi ra mi da les y no pi - ra mi da les ga baér gi cas. Las neu ro nas cor ti ca les pi ra mi da les glu ta ma tér gi cas ex ci ta to rias, se ge ne ran en la zo na ger mi nal ven tri cu lar (ZV) (Fi gu ra 1), que se en - cuen tra apo ya da en los ven trí cu los la te ra les. Es tas neu ro nas pro yec - tan a blan cos cor ti ca les y sub cor ti ca les, y mi gran ha cia la zo na cor - ti cal guia das por cé lu las glia les ra dia les a las que hi lan o ro dean por com ple to has ta lle gar al es pe sor de la cor te za. Si bien no es ta de fi - ni ti va men te es ta ble ci da la mo to ri za ción de los pa sos que se es tu dia - rán, se con si de ra que pue den es tar im pli ca das una se rie de sus tan - cias ex tra ce lu la res o mo lé cu las ha lla das en la pa red ce lu lar co mo la ree li na y la as tro tac ti na, u otras de lo ca li za ción in tra ce lu lar co mo la pro teí na fi la mi na. La ree li na pa re ce es tar en gran con cen tra ción en la ca pa cor ti cal más ex ter na y ac tua ría so bre los re cep to res a li po - pro teí nas de muy ba ja den si dad y so bre los re cep to res 2 apo li po pro - teí na-E, lo ca li za dos so bre la mem bra na ce lu lar. Se con si de ra que es tos re cep to res de mem bra na son com po nen tes esen cia les pa ra que se pro duz ca la trans mi sión de la se ñal que la ree li na pro vo ca en el ca mi no de se ña li za ción des de la mem bra na plas má ti ca ha cia las ki na sas in tra ce lu la res que re gu lan la mi gra ción neu ro nal. A su vez la mi gra ción fi na li za cuan do se pro du ce la se pa ra ción del sus tra to glial a tra vés de la de rai li na. Tan to las neu ro nas pi ra mi da les (nP) co - mo las cé lu las glia les de ri van del neu roe pi te lio en la zo na ven tri cu - lar cor ti cal y adop tan su si tio de alo ja mien to de fi ni ti vo en el SNC a tra vés de una mi gra ción ra dial ha cia la cor te za, en for ma se cuen cial. El co mien zo de la se cuen cia cor ti co ge né ti ca es tá da do por la mi gra - ción ra dial de las neu ro nas post-mi tó ti cas des de la zo na ven tri cu lar (ZV) ha cia la ca ra ex ter na del lí mi te cor ti cal nom bra do co mo "prepla to cor ti cal" (PPc). A su vez en tre la zo na ger mi nal ven tri cu lar y el pre-pla to se si túa la zo na in ter me dia (ZI), cons ti tui da por fi bras orien ta das tan gen cial - men te. En un es ta dío pos te rior, las neu ro nas del ori gi nal pre-pla to se agru - pan den sa men te for man do el de fi ni ti vo pla to cor ti cal (PC). Lue go de un pe río do de acu mu la ción ce lu lar den tro del pla to cor ti cal las neu - ro nas mi gran a tra vés de un pro ce so ra dial y adop tan dis tin tas po si - cio nes rea li zan do los mo vi mien tos mi gra to rios. La mi gra ción que se rea li za des de den tro ha cia fue ra (in si de-out) da lu gar a la zo na mar - gi nal (ZM) cons tru yén do se la ca pa mas ex ter na de la cor te za, y por de ba jo del pla to cor ti cal se cons tru ye la zo na del sub-pla to (SP). De - ba jo de la zo na in ter me dia (ZI) in te gra da por fi bras dis pues tas en for ma tan gen cial, se alo ja rá la zo na sub-ven tri cu lar (SV) que se rá la pro vee do ra de cé lu las glia les a la cor te za ce re bral. Tam bién se lo ca - li zan en es ta zo na sub ven tri cu lar las stem cells , que son cé lu las pre - 26 // PSICOFARMACOLOGÍA
FI GU RA 1 MIGRACION CELULAR: CORTICOGENESIS SI NAP TO GE NE SIS La si nap to gé ne sis (20) po dría de ve nir una vez lo gra da la cons ti tu - cur so ras de glía y neu ro na y cons ti tu yen el ori gen de la neu ro gé ne - ción del "tra ma do o ten di do de la ins ta la ción del ca blea do ce re bral sis adul ta. en so breo fer ta" ("hard wi ring"). Jus ta men te de ben pro du cir se las co - La po bla ción de neu ro nas cor ti ca les no pi ra mi da les o in ter neu ro nas ne xio nes de cual quier ca blea do pa ra que se ge ne re un cir cui to por ga baØr gi (Fi cas gu ra 2) cu yo neu ro trans mi sor es el GA BA, se ge ne ra en las emi nen cias gan glió ni cas tan to en la me dial (EGM) co mo en la la te ral (EGL) del te len cé fa lo ven tral, cons ti tu yen do am bas la zo - na pri mor dial tan to de los gan glios ba sa les (GB) co mo del ce re bro ba sal an te rior (fo re brain), del glo bo pá li do (GP) y del tu bér cu lo ol fa - to rio (to). Ini cial men te, las neu ro nas de la emi nen cia gan glió ni ca tan to me dial co mo la te ral, uti li zan un mo do tan gen cial de mi gra ción a tra vés de las cé lu las glia les ge ne ran do pri me ra men te los gan glios de la ba se (GB), pa ra lue go di ri gir se ha cia la cor te za ce re bral. El mo - vi mien to mi gra cio nal ha cia la cor te za ce re bral pa re ce lle var se a ca - bo a tra vés de dis tin tos ca mi nos lue go de bor dear la pro to-cáp su la in ter na y la pre sen cia de es tas neu ro nas en las di fe ren tes ca pas cor - ti ca les re quie re del de sa rro llo de las pro lon ga cio nes axo na les del sis te ma cor ti co fu gal en las mis mas ca pas. Las neu ro nas pro ve nien tes de la EGM, apa re cen en pri mer lu gar, en la zo na mar gi nal (ZM), lue go se di ri gen a la zo na in ter me dia (ZI) y a la zo na del pla to cor ti cal (PC). De be te ner se pre sen te que la mi gra - ción des de la EGM ha cia la ZM y la ZI se rea li za a tra vés de axo nes tan gen cia les del sis te ma cor ti co fu gal, y aque llas neu ro nas que se di - ri gen al PC lo ha cen a tra vés de una mi gra ción ra dial a tra vés de los axo nes de las pri me ras cé lu las de la ZM. CRE CI MIEN TO El cre ci mien to del co no axo nal pue de en con trar mo lé cu las (ci to qui - nas) que pro mue van su cre ci mien to co mo así tam bién ha llar a lo lar - go de su ca mi no de cre ci mien to, es tí mu los que de ten gan o re pe lan su cre ci mien to. La ne tri na es se gre ga da y di fun de pa ra ac tuar co mo una sus tan cia qui mioa tra yen te. La efri na y la se ma fo ri na pue den re - pe ler el co no de cre ci mien to axo nal. A su vez el co no de cre ci mien - to axo nal pue de res pon der de di fe ren te ma ne ra an te el mis mo es tí - mu lo se gún la fa se de neu ro de sa rro llo en el que se en cuen tre, por ejem plo se gún se tra te si se en cuen tra cru zan do la lí nea me dia o cuan do ce sa su cre ci mien to y pa sa a ge ne rar si nap sis. Es im por tan te re sal tar que a ni vel de la for ma ción de si nap sis hay im pli ca das una se rie de mo lé cu las. La neu re gu li na, erb B ki na sa, agri na y MuSK or ga ni zan el en sam ble de la or ga ni za ción post si náp - ti ca y la la mi ni na co la bo ra en la di fe ren cia ción pre si náp ti ca de la zo - na ac ti va. La cad he ri na se en cuen tra tan to a ni vel pre si náp ti co co - mo post si náp ti co y co mo las an te rio res, for ma par te de los dis tin tos ca mi nos de se ña li za ción que da rían es pe ci fi ci dad a las co ne xio nes si náp ti cas, de pen dien do de la ex pre sión ge né ti ca de las mis mas el éxi to de los even tos de cons truc ción. A su vez, mas de 1.000 ge nes co di fi can la in for ma ción pa ra la sín te sis de los re cep to res a odo rant o phe ro mo ne y que per mi ten el de sa rro llo de la cor te za sen so rial pri - ma ria en el epi te lium ol fa to rio (5). Es tos re cep to res sen so ria les ol - fa to rios no so lo ser vi rán pa ra la de co di fi ca ción ol fa ti va, si no que a su vez pro veen un link con el pa trón de co nec ti vi dad a ni vel del SNC, sien do en los pri me ros es ta díos muy im por tan te la de co di fi ca - ción de la se ña li za ción ba jo la in fluen cia de los in puts ol fa to rios. Ca - be te ner pre sen te que to dos los pa sos cons ti tu ti vos que cons tru yen ce re bro (brain) lo rea li zan aún sin re gis trar se has ta ese mo men to ac - ti vi dad neu ral de je rar quía pa ra la pro duc ción de men te (mind). Lue - go di cha ac ti vi dad neu ral ca paz de ge ne rar men te, lo gra rá pro vo car so bre el ori gi nal en tra ma do de cé lu las, una ver da de ra re fi na ción de las co ne xio nes, ade más de pro mo ver el pat tern adul to de co nec ti vi - dad. Se pien sa que la ac ti vi dad neu ral pue de sur gir es pon tá nea men - te, es pe cial men te en los mo men tos tem pra nos del neu ro de sa rro llo, pe ro des pués de pen de rá en gran me di da de los es tí mu los que pro - ven gan del en tor no a tra vés de las ex pe rien cias vi vi das, que cons ti - tui rán los in puts ne ce sa rios pa ra ar mar las co ne xio nes fun cio na les es pe cí fi cas a tra vés de la ex pe rien cia sen so rial, mo to ra o cog ni ti va. En re la ción al ar ma do de la si nap sis, hay dos po si cio nes o co rrien - tes opues tas: o bien se tra ta de un pro ce so que ori gi nal men te co - mien za co mo una "ta bu la ra sa" que im pli ca ría la apa ri ción de las si - nap sis en for ma pau la ti na o gra dual vs. el re fi na mien to de la so brea - bun dan cia ori gi nal o so breo fer ta ori gi nal de con tac tos si náp ti cos "hard wi ring" co mo una de pu ra ción del ini cial ex ce so. Las ten den - cias pa re cen vol car se a es ta úl ti ma hi pó te sis que po dría com pa rar - se al tra ba jo del es cul tor, que al es cul pir so bre un ma te rial ro co so amor fo da ori gen a una fi gu ra que no se en con tra ba allí, pe ro que sur ge co mo el pro duc to de su la bor ac ti va. don de se es pe ra cons ti tuir un flu jo o mo vi mien to de se ña les. El mo - do de có mo se co nec tan las cé lu las, co mo fun cio nan y se or ga ni zan pa ra ge ne rar fun cio nes in na tas sin ex pe rien cia pre via ni in fluen cia del me dio, de pen de rán de fe nó me nos mor fo ge né ti cos fun da men tal - men te. Es tos son ca pa ces de ge ne rar los ci clos vi gi lia-sue ño, ham - bre-sa cie dad, ca pa ci dad de per ci bir es tí mu los no ci cep ti vos, ce nes - té si cos, etc., y son los pre cur so res de un fe nó me no que per sis ti rá to - da la vi da, ge ne ra do y man te ni do por el me ca nis mo de plas ti ci dad ce lu lar del SNC. A tra vés de la plas ti ci dad ce lu lar, el SNC pue de adap tar se o cam biar co mo re sul ta do de la ex pe rien cia que ocu rre du ran te la vi da, pu dien do a tra vés del apren di za je y la me mo ria am - pliar y re mo de lar las co ne xio nes si náp ti cas (21). Las co ne xio nes si - náp ti cas no se rea li zan aza ro za men te y tie nen un al to gra do de es - pe ci fi ci dad, por lo que, por ej. el neu ro cir cui to cor ti co-sub cor ti cal so ma to sen so rial o mo tor es tán con fi gu ra dos a tra vés de un ar ma do so ma to tó pi co ve ri fi cán do se que el gru po neu ro nal que re pre sen ta un de ter mi na do miem bro del cuer po se co nec ta con un es pe cí fi co gru - po neu ro nal que en un ni vel sub cor ti cal (es tria do-tá la mo) re pre sen - ta rá y res pe ta rá el ma pa de re pre sen ta ción an tes men cio na do, que se co rres pon de con los ni ve les del ma pa en la cor te za pri ma ria (11). Si bien se tra ta de un al to gra do de es pe ci fi ci dad, no pue de pen sar - se que di chos pro ce sos son de ca rác ter rí gi do e in mo di fi ca bles, da - do que de ser así no se ría po si ble ad qui rir nue vos apres ta mien tos mo to res, sen so ria les o cog ni ti vos (6). El SNC pue de man te ner la es - pe ci fi ci dad men cio na da, pu dien do en ri que cer la con la ex pe rien cia ad qui ri da por lo que in cre men ta me mo ria y des plie ga nue vas co ne - xio nes. Di chos even tos de apren di za je po drán ser al ma ce na dos so lo por mi nu tos, ho ras, días o pa san a for mar par te de un in men so ar - chi vo al que se le su ma co mo un nue vo en gra ma que a su vez mo - di fi ca la in for ma ción al ma ce na da pre via men te. Es tas ope ra cio nes im pli ca rán la pér di da de otros en gra mas de me mo ria que han de ja - do de es tar en fun ción ac ti va. De allí que pue da afir mar se que si bien en tre un ce re bro y otro hay PSICOFARMACOLOGÍA // 27
