Prof. Dr. Luis María Zieher Exprofesor Regular Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología, 1a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Investigador Principal del CONICET. Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Presidente del Comité Independiente de Ética para ensayos en Farmacología Clínica, FEFYM, Buenos Aires, Argentina. Fecha de recepción: 5 de septiembre de 2016 Fecha de aceptación: 10 de octubre de 2016 El sistema dopaminérgico del área tegmental ventral y su disregulación en esquizofrenia y depresión The Dopamine System of the Ventral Tegmental Area and its Deregulation in Schizophrenia and Depression Resumen Las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV) proyectan a distintas áreas específicas del SNC que tienen actividades únicas vinculadas con emoción y recompensa como el nucleus accumbens (NAcc), a la regulación de la actividad motora y al estriado asociativo para las conductas de habituación. Pueden presentar estados inactivos (silentes) o activos con descargas tónicas, fásicas o en salvas. Estos distintos grados de actividad se ejercen sobre la conductancia endógena (marcapaso) y son regulados por múltiples sistemas aferentes que convergen en el pálido ventral (PV). Los contextos endógenos o exógenos benéficos o amenazantes que generan estrés en diferentes estados del neurodesarrollo, en la pubertad y en el adulto, cambian la regulación de los sistemas aferentes al ATV y subyacen a respuestas fisiológicas o en diferentes trastornos psiquiátricos, sin existir una disfunción propia de las neuronas dopaminérgicas del ATV. Abstract The dopamine neurons of the ventral tegmental area (VTA) project to different specific areas of the CNS which have unique activities associated with emotion and reward, such as the nucleus accumbens (NAcc), to the regulation of motor activity and the associative striatum for habituation behaviors. They may present inactive (silent) or active states with tonic, phasic or burst discharges. These different degrees of activity are exercised on the endogenous conductance (pacemaker) and are regulated by multiple afferent systems which converge in the ventral pallidum (VP). The endogenous or exogenous beneficial or threatening contexts which generate stress in the different states of neurodevelopment, in puberty and in the adult, change the regulation of the afferent systems of the VTA and underlie physiological responses or different psychiatric disorders, without there existing a proper dysfunction of VTA dopaminergic neurons. Palabras clave Keywords ATV – Sistemas dopaminérgicos – Esquizofrenia – Depresión. VTA – Dopamine Systems – Schizophrenia – Depression. Zieher, Luis María Zieher. “El sistema dopaminérgico del área tegmental ventral y su disregulación en esquizofrenia y depresión”. Psicofarmacología 2016;101:7-12. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar Las monoaminas con estructura básica fenólica (dopamina [DA] y noradrenalina [NA]) o indólica (serotonina [5HT]) cumplen funciones mayores en la conducta normal y la patología en estos circuitos aminérgicos juega un rol en numerosos trastornos psiquiátricos y neurológicos (1, 2). Dado que se trata de aminas neuromoduladoras, sus receptores han sido blanco de numerosos fármacos que tienden a normalizar las disregulaciones que se producen en estos trastornos. En la ontogenia, las células precursoras de NA y 5HT se forman primero: en un comienzo se diferencian en serotonérgicas y luego algunas de ellas por efecto de un microRNA (mir-16) se diferencian en noradrenérgicas, completándose este proceso a los 15 días de desarrollo prenatal. Ambos tipos neuronales (5HT y NA) se ramifican abundantemente e inervan (como tela de araña) múltiples regiones del cerebro, por lo que coordinan respuestas como las de fight or flight o las de aproximación/evitación en las numerosas redes que participan en estas conductas. Por el contrario, la inervación dopaminérgica es la última que se desarrolla en la ontogenia, en los roedores al día 17 (prenatal) (la duración de la preñez es de 19 a 20 días) y son también las que maduran más tardíamente (a los 31 - 40 días del desarrollo posnatal en la rata) que es el tiempo que coincide con la edad puberal. Lo que indica una importante influencia en los sistemas estabilizadores e integrativos que maduran en este período del desarrollo posnatal y cuya disrupción se manifiesta de diversas maneras en la función de esas vías. Al contrario de las inervaciones NA y 5HT´s, poblaciones separadas de neuronas dopaminérgicas proyectan a regiones cerebrales específicas y son capaces de regular los estados de actividad y el flujo de información discretamente en áreas con funciones únicas (3, 4). A su vez, las neuronas dopaminérgicas también reciben conjuntos de inputs aferentes de múltiples regiones que motorizan esas funciones únicas. Las neuronas DA se sitúan principalmente en el tallo cerebral o EDITORIAL SCIENS // 7
Prof. Dr. Luis María Zieher cerebro medio y se pueden subdividir de acuerdo con su localización, sitios de proyección y funciones conductuales procesando información tanto bottom-up como top-down. En la rata, la porción medial de las neuronas DA es el área tegmental ventral (ATV) que proyecta a los circuitos de recompensa en el nucleus accumbens (NAcc) y el estriado ventral. En el borde lateral entre el ATV y la substancia nigra (SN) las neuronas DA proyectan al estriado asociativo (4). Por último, las neuronas de la SN lateral proyectan a áreas relacionadas con la regulación de la actividad motora (SN dorsolateral) y al estriado (SN dorsomedial) que regulan la formación de conductas de habituación. En cambio, los primates, no tienen un ATV grande; las proyecciones neuronales a la corteza límbica o al estriado asociativo se localizan en la SN junto con las neuronas relacionadas con la regulación motora: la franja dorsal de la SN proyecta a las regiones límbicas y asociativas y la franja ventral de la SN son neuronas relacionadas más con la regulación motora. Las neuronas DA en la región mesencefálica muestran diversos estados de actividades únicas que tienen implicancias en la función de los sistemas dopaminérgicos. En recientes trabajos A. Grace (Grace 2016) muestra estos distintos estados: a) In vitro, las neuronas DA (desaferentadas) presentan una actividad rítmica regular de tipo marcapaso (conductancia endógena). b) In vivo, los circuitos locales y los aferentes GABAérgicos cambian los patrones de tipo marcapasos a un patrón de disparos lento e irregular, que se designan como descargas de dopamina tónica. c) Aferencias GABAérgicas del pálido ventral (PV) son capaces de hiperpolarizar neuronas DA mesencefálicas por debajo del umbral de disparo (neuronas silentes) a pesar de recibir aferencias que afectan su frecuencia de disparo, el PV controla potentemente la proporción de neuronas DA que disparan espontáneamente. En ratas anestesiadas o no, una mitad de las neuronas DA del ATV y SN no disparan potenciales de acción por la inhibición del pálido ventral. En humanos la proporción de neuronas DA activas puede medirse con fluorodopa como trazador en imagenología PET. A mayor número de neuronas activas mayor captación de fluorodopa (1, 5). d) Las descargas tónicas de DA que se liberan desde las regiones laterales en la presinapsis, no en la región activa, se descargan por un mecanismo de tipo Ca 2+ dependiente (ver figura) y es uno de los sitios de acción de los estimulantes cognitivos del tipo anfetamínico o del metilfenidato (usado en el ADHD) (1, 6). Los receptores que se activan por esa dopamina extrasináptica son predominantemente del tipo D1, al revés que los que se liberan en el sitio activo de la sinapsis que activan preferentemente receptores de tipo D2. e) El nivel de descarga tónica, a su vez, es el nivel de respuesta del sistema para los estímulos que producen las respuestas rápidas o fásicas, lo que se designa como ganancia tónica. f) Cuando se presenta un estímulo conductual saliente (como una amenaza potencial) o un evento relacionado con recompensa las neuronas DA del ATV hacen una brusca transición a la descarga en salvas (burst firing) conformada por una rápida serie de potenciales de acción (3 a 10) con un intervalo de 40 - 80 ms, el que es seguido por una inhibición post-burst. El burst firing es generado por una potente descarga de glutamato (GLU) proveniente del tegmento pedúnculo pontino (PPTg) actuando sobre receptores NMDA pero solo en las neuronas activas (que están disparando) y, por ende, no está bloqueado el opérculo de los receptores NMDA por Mg 2+ . Por consiguiente el burst firing es un estímulo que genera saliencia conductual, cuya amplitud depende de la actividad tónica del sistema dopaminérgico (que representa la ganancia del sistema). Dado que el PV regula el número de neuronas que disparan, el sistema se ajusta sobre la base de las necesidades del organismo: específicamente el contexto en el cual los estímulos se presenta. La activación del subículum, puerta de entrada y salida de los circuitos trisinápticos del hipocampo controla la dependencia de contexto de la población de neuronas activas, liberándolas de la inhibición por el PV vía neuronas GABA cuya actividad se incrementa en la vía estriado-PV lo que aumenta la población de neuronas activas, todo esto en un contexto amenazante. Por el contrario, en un contexto seguro, el input mantiene a las neuronas DA en un estado de disparos tónicos lentos. Así, en un ambiente muy cargado, en el que un sonido inesperado puede tener implicancias importantes para la supervivencia, el contexto activador (entorno altamente cargado), aumenta la actividad del subiculum, aumenta la población de neuronas dopaminérgicas activas, se desencadena el burst firing, la liberación de dopamina y la respuesta del organismo para contrarrestar el estímulo peligroso. En un entorno calmo, por el contrario, el mismo sonido inesperado no genera una gran liberación de dopamina ya que el input del subículum mantiene a las neuronas dopaminérgicas en FIGURA 1 8 // EDITORIAL SCIENS
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