Revista Latinoamericana de Neurociencia y Psicofarmacología.
Número 104. Junio 2017.
Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 mente ocurre alrededor de las 6 semanas de después de la discontinuación oral y 3 meses de la medicación de depósito y tiene una respuesta más rápida a la reinstalación de la medicación, de la exacerbación de síntomas de withdrawal que aparecen mas rápidamente y son más difíciles de contrarrestar. Esquizofrenia resistente y mecanismo de sensibilización dopaminérgica Una característica importante asociada a el tratamiento repetido o crónico con antipsicóticos son alteraciones en la sensibilización a las drogas. Los términos sensibilización antipsicótica o tolerancia antipsicótica fueron tomados de las investigaciones en drogas de abuso y reflejan el incremento o decremento en el efecto de las drogas. La sensibilización y tolerancia a los antipsicóticos son la consecuencia del tratamiento crónico y son mediados por cambios en la neuroplasticidad y en las neuroadaptaciones cerebrales. Se define entonces como sensibilización a la utilización de un tratamiento repetido con antipsicóticos que conduce a efectos conductuales incrementados y tolerancia a los efectos conductuales disminuídos. • La sensibilización y la tolerancia se desarrollan a efectos específicos, no a la droga en si misma, puede existir tolerancia a un efecto y sensibilización a otro con la misma droga. • En un nivel conductual, estos fenómenos reflejan un aprendizaje y memoria no asociativo, donde el organismo modifica su respuesta en base a un estímulo externo(droga) basado en su experiencia con ese estimulo en el pasado. CUADRO 2 • A nivel cerebral, las drogas inducen cambios plásticos en la densidad de los receptores, señalización intracelular, propiedades electrofisiológicas de las neuronas y volúmenes neuroanatómicos son muchos delos procesos observados • Existen factores que influyen en el desarrollo de la S y T como el esquema terapéutico y la dosis. • Se sugirió que estos procesos pueden ser clasificados en dos categorías: 1. mecanismos que involucran condicionamiento clásico e instrumental 2. mecanismos moleculares que involucran adaptaciones funcionales. Fenómenos clínicos asociados con la sensibilización y tolerancia a los antipsicóticos La observación de que los síntomas psicóticos mejoran con el tiempo y los síntomas extrapiramidales empeoran después de años de tratamiento se pueden considerar ejemplo de sensibilización. Por otro lado, el tratamiento crónico pueden inducir tolerancia en cierto dominios conductuales, como lo demuestra una eficacia adecuada con menor dosis en el primer episodio de esquizofrenia y con una tasa mas alta de respuesta que los pacientes crónicamente tratados. Estudios clínicos han identificado varios fenómenos clínicos compatibles con S y T. • Ejemplo de sensibilización: a) mejoría de los síntomas a través del tiempo, b) sensibilización tiempo dependiente y c) disquinesia tardía • Ejemplo de tolerancia: d) psicosis por supersensibilidad, Si un antipsicótico con una vida media larga (por ej.: aripiprazol o sertindol) se introduce al discontinuar un antipsicótico previo con una vida media más corta, la concentración plasmática del segundo disminuirá con mayor rapidez (curvas) que la acumulación del nuevo agente hacia el estado estable (barras verticales). Esta discrepancia puede derivar en un período de ocupación disminuida de receptores dopaminérgicos como así también en un riesgo en aumento de síntomas de rebote. Correll CU 2010. EDITORIAL SCIENS // 23
Dra. María Cristina Brió o actividad intrínseca de un agonista parcial poscambio. Dependiendo del sistema de receptores involucrado y de la rapidez del switch pueden aparecer síntomas de rebote o de discontinuación, manifestándose como síntomas opuestos a los que aparecían con la droga pre-switch. Los síntomas de rebote farmacodinámico se presentan cuando un paciente es cambiado de una droga con mayor potencia de bloqueo histaminérgico en comparación con el bloqueo DA (clorpromazina, clozapina, olanzapina o quetiapina) o cuando es cambiado a una droga con bloqueo más potente colinérgico que DA (asenapina, clorpromazina, clozapina, olanzapina, o quetiapina) a un antipsicótico con menor bloqueo de esos receptores como aripiprazol, ziprazidona, haloperidol, iloperidona, molindona, risperidona o paliperidona. El rebote histaminérgico se caracteriza por la aparición de síntomas de ansiedad, agitación, insomnio, inquietud, extrapiramidalismos y el rebote colinérgico agitación, confusión y extrapiramidalismos. El rebote DA puede presentarse cuando se pasa de una droga con alta afinidad a los receptores D2, antipsicóticos de primera generación y risperidona, iloperidona y paliperidona a aquellos que tiene menos afinidad a los D2r como la clozapina, quetiapina; o de un agente de alto bloqueo 5HT2A como la ziprasidona a un agonista parcial. Los síntomas son manía, agitación, agresividad, empeoramiento o aparición de síntomas psicóticos, akatisia o disquinesias de retirada. El rebote farmacocinético se puede presentar cuando la droga post switch es administrada en una dosis muy baja y no alcanza el grado de bloqueo funcional de los receptores que tenía la droga anterior. Esta situación puede ocurrir cuando la droga nueva es absorbida en forma insuficiente (la ziprasidona administrada sin comida), requiere titulación lenta para evitar efectos adversos (clozapina) o atraviesa la BHE menos rápidamente necesitando dosis más altas para llegar al nivel adecuado (de risperidona a paliperidona), o tiene una vida media mucho más larga que el antipsicótico previo y ese es retirado muy rápidamente. Cuando la droga previamente utilizada tiene una vida media mucho más corta que la posteriormente utilizada y a pesar de que el cambio se haga a través del mecanismo del cross-over (disminuir la 1° y aumentar la 2°), pueden aparecer síntomas debido al insuficiente bloqueo de los receptores. La dosis, el grado de actividad intrínseca y de bloqueo de los receptores son determinantes de la terapéutica y de los efectos adversos. Con antagonismo completo, tienen que estar ocupados el 60-80% de los receptores para una eficacia antipsicótica. En cambio para un agonista parcial se necesita una ocupación superior al 80% (aripiprazol). Es importante advertir que la aparente reducida eficacia o el empeoramiento sintomático del paciente pueden no deberse al nuevo compuesto, sino al fenómeno de rebote fármacodinámico y farmacocinético. Esto puede prevenirse manteniendo el bloqueo dopaminérgico adecuado durante el cambio y manteniendo altas las dosis de la primera droga o aumentando la nueva a un nivel más terapéutico. También se pueden usar BDZ, antihistamínicos u otras medicaciones en forma transitoria. La manera más eficaz de evitar el fenómeno del rebote es realizar un cross-over switch cuando pasamos de un antipsicótico con altas afinidades a receptores a unos de más bajas afinidades, de vida media corta a vida media más larga, o de alta afinidad D2 a más baja afinidad D2. Esta modalidad supone administrar la segunda droga junto con la primera y sola retirar la primera cuando un 75-100% de la dosis de la nueva droga esta alcanzada durante 4-5 vidas medias. Luego la dosis de la primera droga se baja lentamente, un 25%-50% durante 4-5 vidas medias. Otro punto importante es diferenciar el rebote, que general- CUADRO 1 Este cuadro muestra la relevancia de la vida media de los antipsicóticos y la reducción estimada en el plasma luego de la discontinuación brusca Correll CU 2010. 24 // EDITORIAL SCIENS
