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Psicofarmacología 104

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Revista Latinoamericana de Neurociencia y Psicofarmacología. Número 104. Junio 2017.

Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 Damián Pobihuszka Médico (UCC), especialista en psiquiatría (UNLP y Col. Med. prov. de Bs As). Magíster en psiconeurofarmacología (Univ. Favaloro). Co-director y docente en Centro Dionysos Mar del Plata. Fecha de recepción: 22 de marzo de 2017 Fecha de aceptación: 12 de mayo de 2017 Alucinógenos serotoninérgicos: posibles implicancias en el tratamiento de depresión y trastornos por ansiedad Serotonergic Hallucinogens: Possible Implications in the Treatment of Depression and Anxiety Disorders Resumen En la actualidad existe un renovado interés por la investigación de los posibles usos terapéuticos de los alucinógenos serotoninérgicos como psilocibina, LSD, dimetiltriptamina y otros cuya investigación había cesado luego de que estas sustancias se declararan ilegales en los años setenta. En el siguiente trabajo se revisa la información disponible al momento acerca de su posible utilización en el tratamiento de la depresión y de los trastornos por ansiedad con investigaciones, tanto en modelos animales como en humanos con estas patologías. Se exploran además las diferentes hipótesis en relación a su efectividad en estos trastornos como la down-regulation de los receptores 5-HT2A en CPF, la neuroplasticidad asociada a glutamato con la activación del receptor 5-HT2A y formación de BDNF, cambios en el procesamiento emocional sesgado asociado a la depresión involucrando la amígdala y circuitos prefronto-límbicos, modulación de la Default Mode Network y del sistema inmune. Por último se evalúan cuestiones relacionadas con la seguridad de la utilización de estas sustancias. Palabras clave Alucinógenos serotoninérgicos – Depresión – Trastornos por ansiedad – 5-HT2A – Procesamiento emocional – Default mode network – Glutamato. Abstract Nowadays, there is renewed interest in investigating the potential therapeutic uses of serotonergic hallucinogens such as psilocybin, LSD, dimethyltryptamine, and other serotonergic hallucinogens which no longer had been investigated after they were declared illegal in the seventies. This article provides a revision of the available information on the possible use of these serotonergic hallucinogens in depression and anxiety disorders, with investigations both in animal models as well as in human beings who suffer from these pathologies. The author also analyses the different hypotheses relating to their efficacy in these disorders, such as the 5-HT2A receptor downregulation in PFC, the neuroplasticity associated with glutamate, along with the 5-HT2A receptor activation and the BDNF formation, changes in the emotional processing bias associated with depression and involving the amygdala and prefrontal-limbic circuits, the modulation of the default mode network and the immune system. Finally, the aspects relating to the safety use of these substances are evaluated. Keywords Serotonergic hallucinogens – Depression – Anxiety disorders – 5-HT2A – Emotional processing – Default mode network – Glutamate Pobihuszka Damián. “Alucinógenos serotoninérgicos: posibles implicancias en el tratamiento de depresión y trastornos por ansiedad”. Psicofarmacología 2017;104:9-18. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar Introducción Los alucinógenos presentes en la naturaleza han sido utilizados a lo largo de la historia de la humanidad con diversos fines mágicos, religiosos y curativos por culturas diversas (Hoffer, 1970). En la actualidad muchas de estas sustancias como la dimetiltriptamina contenida en la ayahuasca siguen siendo utilizadas popularmente, por ejemplo, en la región amazónica de Perú con fines medicinales (Baumeister et al., 2014) (Naranjo, 2012). Pertenecen a este grupo sustancias, algunas de origen natural, otras sintético que ejercen sus efectos principalmente a través de un agonismo o agonismo parcial sobre el receptor 5-HT2A (Nichols, 2004). En 1943 se descubrieron accidentalmente los efectos psicoactivos el LSD, primer compuesto de esta clase de origen sintético. A partir de allí se produjo un gran interés en la comunidad científica por el estudio de estas sustancias generando una buena cantidad de estudios clínicos y publicaciones, intentando utilizar estos compuestos en diferentes problemas clínicos, como una herramienta para el estudio del funcionamiento de la mente y como una manera de acelerar y profundizar procesos psicoterapéuticos (Vollenweider et al., 2010) (Hoffer, 1970). Se llegó a afirmar que “no sería una exageración decir que los alucinógenos utilizados adecuadamente y con los cuidados necesarios podrían ser para la psiquiatría lo que el microscopio es a la biología, o el telescopio a la astronomía. Estas herramientas hacen posible el estudio de importantes procesos que en circunstancias normales no están disponibles a la observación directa” (Grof, 1980). Muchos de estos estudios iniciales carecían de los requerimientos metodológicos actuales, por lo que es difícil extrapolar EDITORIAL SCIENS // 9

Dr. Damián Pobihuszka directamente sus resultados a la actualidad, pero esto no desecha completamente la información obtenida de ellos (Vollenweider et al., 2010) (Sessa, 2005). Durante los sesenta y principio de los setenta, los alucinógenos salieron del ámbito científico y comenzaron a difundirse como drogas de abuso generando problemas y situaciones potencialmente peligrosas ya que eran utilizados irresponsablemente, con fines hedónicos y en ambientes sin ningún tipo de cuidado (Vollenweider et al., 2010). En 1971 la mayoría de los alucinógenos serotoninérgicos fueron catalogados como sustancias prohibidas y puestos en lista I, la categoría más restrictiva junto con otros compuestos de alta peligrosidad (Ross, 2012). Esto hizo que la investigación sobre la potencial utilización de alucinógenos con fines terapéuticos fuera cesando, un poco por las dificultades de trabajar con una sustancia prohibida con la ley, ya que no se autorizaban ensayos clínicos y eran difíciles de conseguir, otro poco porque ningún científico respetable quería arriesgar su reputación trabajando con algo ilegal (Nichols, 2016) (Tupper et al., 2015) (Ross, 2012). Así se fue perdiendo el interés en este campo a lo largo de los años y los alucinógenos serotoninérgicos quedaron en la psiquiatría asociados a “sustancias sin uso clínico” haciéndose énfasis en las situaciones problemáticas que generaban y no en sus posibles potencialidades (Sessa, 2005). A partir de los noventa este interés fue resurgiendo gradualmente y comenzaron a realizarse algunos estudios clínicos nuevamente con grandes dificultades para su aprobación, pero volviendo a instalar el interés en la investigación de los alucinógenos serotoninérgicos en relación a su posible uso en trastornos del estado de ánimo, de ansiedad, adicciones, trastorno obsesivo compulsivo, cefaleas en racimo y otros (Nichols, 2016) (Baumeister et al. 2014) (Ross, 2012) (Vollenweider et al. 2010). Se comenzaron a realizar estudios en animales y ensayos clínicos pequeños en poblaciones de pacientes con depresión y trastornos por ansiedad asociados a enfermedades terminales y sin esta asociación mostrando resultados preliminares positivos que harían interesante continuar con la investigación. Estudios en modelos animales Estudios en modelos animales de ansiedad y depresión podrían sugerir que algunos alucinógenos tendrían utilidad para aliviar estos estados. DOI (2,5-Dimethoxy-4-iodoamfetamina) es un agonista no selectivo 5-HT2A/2C perteneciente a la familia de las feniletilaminas, ha sido estudiado en modelos de ansiedad con ratones el test de las cuatro placas y el laberinto en cruz elevado que son sensibles a benzodiacepinas y a compuestos no benzodiacepínicos con capacidad ansiolítica (Ripoll et al., 2006). La prueba de las cuatro placas se ha descrito inicialmente por Aron et al. (1971) y Boissier et al. (1968) y permite una rápida caracterización del perfil ansiolíticos de nuevos fármacos. Consiste básicamente en ubicar al animal en una jaula cuadrada, con un suelo compuesto por cuatro plataformas, y la evaluación de la conducta locomotora mediante el registro del número de veces que pasa de una plataforma a otra. La exploración de la jaula queda marcadamente reducida en animales que reciben una pequeña descarga eléctrica cuando pasan de una plataforma a otra. Después de periodo de habituación, el animal es sometido a una descarga eléctrica al cruzar (transición) de una placa a otra, es decir, dos patas en una placa y dos patas en otra que suprime esta conducta de exploración de los alrededores, natural en los roedores. El número de cruces castigados se calcula generalmente por un período de 60 s. El tratamiento de los animales con una sustancia con propiedades ansiolíticas restablece la conducta de exploración, lo que se traduce por un aumento en el número de cruces castigados (Panlab, 2016). La prueba del laberinto en cruz es otro modelo para evaluar comportamiento tipo ansioso en roedores. Se trata de un laberinto en cruz elevado con dos brazos cerrados y dos abiertos. Utiliza el conflicto que se genera en roedores entre el comportamiento exploratorio en ambientes nuevos vs. el temor a áreas abiertas. La ansiedad es medida por el grado en que los roedores prefieren los brazos cerrados del laberinto que les dan más protección por sobre los abiertos (Panlab, 2016). Se encontraron evidencias de efecto tipo ansiolítico cuando se administraba DOI 1mg/kg previamente a la ejecución de ambos test, revirtiéndose este efecto al agregar un antagonista selectivo 5-HT2A (SR 46949B), pero manteniéndose cuando se realizaba pretratamiento con un antagonista selectivo 5-HT2C (RS 10-2221) o 5-HT2B/2C (SB 206553). Se concluye que los efectos tipo ansiolítico en estos test generados por DOI estarían mediados por el receptor 5-HT2A (Ripoll et al., 2012) (Nic Dhonnchadha et al., 2003). Para investigar el rol del sistema GABAérgico en la actividad ansiolítica de DOI se coadministró esta sustancia con varios agonistas y antagonistas de los receptores GABA A y GABAB observando sus efectos también en el modelo de ansiedad del test de las cuatro placas (Massé et al., 2007). Dosis bajas de DOI que no mostraban efectos por sí solas eran potenciadas significativamente por diazepam y alprazolam, pero no por flumazenil. El agonista GABAB Baclofén disminuía significativamente el efecto ansiolítico de DOI (Massé et al., 2007). Con estos resultados y teniendo en cuenta la expresión de receptores 5-HT2A en neuronas GABAérgicas, estos autores hipotetizan que la activación 5-HT2A en neuronas GABAérgicas llevaría a una mayor liberación de GABA que estimularía los receptores post sinápticos GABA A (Massé et al., 2007). En otro estudio se inyectó DOI en hipocampo, amígdala y sustancia gris periacueductal en ratones antes del test de las cuatro placas para evaluar ansiedad (Massé et al., 2008). DOI solo produce efectos ansiolíticos cuando es inyectado en el hipocampo (comparables a 1mg/kg de diazepam), pero no en la amígdala o sustancia gris periacueductal, pareciendo tener efectos ansiogénicos cuando se lo hace en éstas últimas (Massé et al., 2008). Un modelo de depresión en experimentación animal es la bulbectomía bilateral en ratas generando déficits en el aprendizaje evitativo, que son para estos autores, un buen modelo para estudiar sesgos cognitivos de tipo depresivo y su respuesta a antidepresivos que actúan a través de la serotonina. Estos déficits en el aprendizaje evitativo son reversibles luego un tratamiento de varios días con imipramina, amitripotilina o trazodona (Buchborn et al., 2014). La aplicación de LSD por 11 días simultáneos a ratas bulbectomizadas, en una dosis adecuada para generar la Head Twitch Response (un movimiento paroxístico, que se da como respuesta a todos los alucinógenos serotoninérgicos y a otros agonistas serotoninérgicos asociados al receptor 5-HT2A) y utilizando el mismo setting experimental que en los estudios con los antidepresivos anteriores revierte los déficits en el aprendizaje evitativo generados por la bulbectomía (Halberstadt, 2015) (Buchborn et al., 2014). Los autores hipotetizan que el efecto antidepresivo del LSD en este modelo podrían estar relacionados al rebalance en el hipocam- 10 // EDITORIAL SCIENS

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