Psicofarmacología 104

Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 po de los receptores 5-HT2 y 5-HT1A (Buchborn et al., 2014). Estudios en ansiedad y depresión en pacientes con cáncer A partir de los años sesenta comenzaron a surgir los primeros datos sobre posibles efectos terapéuticos del LSD sobre ansiedad y depresión en pacientes con enfermedades terminales. En algunos estudios se encontraba un mejor ajuste psicológico, una mejoría en las relaciones con los familiares y con el medio ambiente, una mayor capacidad de disfrute en la vida diaria y una disminución de la necesidad de analgesia con narcóticos (Nichols, 2016) (Grob et al., 2011). Aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados mejoraban su ánimo y disminuyeron la ansiedad y el miedo a morir (Nichols, 2016). Estos estudios eran dificultosos de diseñar como estudios placebo-controlados por cuestiones éticas y de mantener el doble ciego por el efecto psicoactivo del LSD (Gasser et al., 2014). En un estudio realizado por Grob et al. (2011) se utilizó psilocibina en una dosis baja (0.2mg/kg) y niacina como placebo a doble ciego utilizando al mismo paciente como su propio control, en 12 pacientes con cáncer terminal y diagnóstico de trastorno por ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad secundario a enfermedad médica y trastorno adaptativo con ansiedad. Se realizaron dos sesiones en cada paciente, una con psilocibina y otra con placebo ordenadas al azar y se tomaron medidas sobre ansiedad con el Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI), sobre depresión con la escala de Beck y Profile of Mood States (POMS). Hubo una reducción significativa y sostenida en los valores de ansiedad medidos por STAI al mes y a los tres meses y mejoría en el ánimo también alcanzando valores significativos en la escala de depresión de Beck a los seis meses (Grob et al., 2011). Los resultados de la POMS tuvieron una tendencia positiva sin alcanzar valores significativos, se cree que esto podría estar influenciado por la baja dosis de psilocibina comparado con las altas dosis de alucinógenos utilizadas en estudios del pasado, ya que en estos estudios la intensidad de la experiencia vivida se relacionaba directamente con los resultados terapéuticos (Grob et al., 2011) (Griffiths et al 2006) (Pahnke 1969). Los autores concluyen que a pesar de las limitaciones del estudio una dosis baja de psilocibina utilizada una única vez podría ser un modelo alternativo en el tratamiento de pacientes con una profunda ansiedad existencial como ocurre en los estadíos avanzados del cáncer (Grob et al., 2011). A partir de estos resultados se comenzaron a realizar dos estudios en pacientes con cáncer y ansiedad, doble ciego, placebo controlados con un mayor número de pacientes y un mejor diseño. Uno en la John Hopkins University (JHU) y el otro en la New York University (NYU), publicados recientemente. En el dirigido en la JHU por Griffiths et al. (2016) se estudiaron 56 pacientes, 51 con cáncer en estadio avanzado y 65% con metástasis en un diseño aleatorizado cruzado a doble ciego. Todos los pacientes tenían diagnósticos DSMIV: trastorno adaptativo con ansiedad y depresión, depresión mayor, distimia, trastorno por ansiedad generalizada. Se utilizaron dos sesiones con un diseño a doble ciego cruzado para investigar los efectos de psilocibina en altas dosis (22mg/70kg) y en dosis bajas (1mg/70kg) administradas por vía oral. Al comparar contra una dosis activa de psilocibina y al dar instrucciones imprecisas acerca del estudio favoreció el doble ciego, que hubiera sido muy difícil de mantener comparando contra un placebo inactivo. Se tomaron mediciones sobre depresión con Hamilton Rate Scale for Depression (HAM-D) y la escala autoreportada BDI y sobre ansiedad con Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) y con la escala autorreportada Spielberger STAI, antes de iniciar el estudio, durante la primera sesión, cinco semanas después de esta, en la segunda sesión, cinco semanas después de esta y luego de seis meses de la segunda sesión. Se realizaron comparaciones entre los dos grupos (alta y baja dosis) entre la medición basal, la post sesión 1 y la post sesión 2, y dentro del mismo grupo entre la medición basal y la post sesión 1en ambos y entre post sesión 1 y post sesión 2 en el que comenzó con la dosis más baja. Se hallaron resultados relevantes que se mantuvieron a los seis meses de seguimiento en HAM-A, STAI, HAM-D, BDI y otras escalas tomadas. La dosis alta de psilocibina mostró un efecto mayor estadísticamente significativo que las dosis más bajas para reducir síntomas depresivos y ansiosos en las escalas antes citadas. Además la dosis más alta de psilocibina produjo cambios mayores en efectos positivos en actitudes hacia la propia vida, hacia sí mismo, vida social y espiritualidad, manteniéndose también estos efectos a los seis meses de seguimiento. La dosis mayor se asoció más que la menor con experiencias con mayor significación personal, espiritual y mayor bienestar y sensación de satisfacción en la vida, también sosteniéndose esto a los seis meses. Luego de la sesión el score que medía experiencia mística se correlacionó linealmente con la eficacia terapéutica. Griffiths (2016) concluye que de una única dosis moderada a alta de psilocibina, administrada en condiciones adecuadas con la preparación, el soporte y el cuidado necesario produce una substancial y duradera mejoría en los síntomas de ansiedad y depresión en pacientes con cáncer con riesgo de vida (Griffiths et al., 2016). Al mismo tiempo, Ross et al. (2016) en la NYU llevaron adelante otro estudio con 29 participantes con estrés significativo relacionado al diagnóstico de cáncer con un abordaje terapéutico y diseño similar al del estudio anterior, pero con la diferencia de utilizar niacina como placebo en vez de una dosis baja de psilocibina. Más de la mitad de los pacientes cursaban un estadio avanzado de su enfermedad y sus diagnósticos DSM IV eran similares a los del estudio anterior. Los participantes fueron asignados al azar para recibir psilocibina 0.3mg/kg) o niacina 250mg en dos sesiones de 8 h de duración. Se encontró una reducción sintomática de características similares a las del estudio de la JHU sostenida a los seis meses. Ross (2016) concluye que una única dosis moderada de psilocibina en conjunto con un ambiente adecuado en pacientes con cáncer en estadio avanzado lleva a efectos ansiolíticos y antidepresivos agudos y sostenidos en el tiempo con beneficios clínicos asociados con la intensidad de la experiencia mística subjetiva generando mejores actitudes hacia el progreso de la enfermedad, la muerte, mejor calidad de vida y un incrementado bienestar espiritual (Ross et al., 2016). En otro estudio llevado adelante con 12 pacientes con cáncer y psicoterapia asistida con LSD. Se utilizó un diseño a doble ciego cruzado con LSD 200μg o 20μ como placebo activo donde el grupo que recibió placebo entró en la rama activa luego de romper el ciego. Se realizaron dos sesiones de psicoterapia con LSD y seis sin sustancia. Se encontró una disminución significativa de los valores de ansiedad medidos por STAI tanto en el grupo activo como en el grupo que recibió primero placebo y después activo. Los EDITORIAL SCIENS // 11

Dr. Damián Pobihuszka resultados se tornaron más relevantes luego de la segunda sesión con sustancia activa (Gasser et al., 2014). Se realizó un seguimiento a los 12 meses manteniéndose los resultados y no encontrándose efectos adversos significativos, concluyendo que la psicoterapia asistida por LSD en pacientes con cáncer demostró ser segura y generar resultados positivos en cuanto a la ansiedad, manteniéndose estos a largo plazo (Gasser et al., 2015). Estos estudios demostrarían una marcada eficacia en reducir síntomas de distress psicosocial asociado a cáncer, requiriéndose estudios mayores y multicéntricos para observar si estos resultados se repiten en un número mayor de pacientes (Nichols, 2016). Por otro lado, cabe la pregunta si estos resultados podrían replicarse en poblaciones que sufren depresión mayor o trastornos por ansiedad sin padecer de cáncer o de otra enfermedad grave que amenace la vida. Otros estudios en humanos El primer reporte utilizando LSD para el tratamiento de la depresión fue realizado por Savage en 1952 utilizando dosis variables de esta sustancia diariamente durante un mes, sin grupo control, concluyendo que la mejoría lograda no era diferenciable a la que ocurría con solo psicoterapia. A partir de aquí prácticamente no hubo más reportes sobre el tema (Nichols, 2016). En 2015 se realizó un pequeño estudio abierto por Osorio et al. utilizando una única dosis de ayahuasca conteniendo DMT con seis pacientes con diagnóstico de depresión mayor de media a severa. Un día después de la ingestión de ayahuasca hubo una disminución significatica en HAM-D y Montgomery-Asberg Depression Rating (MADRS) del 62%, reduciéndose aún más al séptimo día, manteniéndose significativamente por debajo del nivel basal al día 21 (Osorio et al., 2015). Este es un estudio pequeño sin grupo control por lo que sería necesario observar si es replicable en un grupo mayor de pacientes y con un diseño a doble ciego controlado con placebo. Por otro lado, ayahuasca contiene además de DMT, harmina y harmalina que poseerían efecto inhibidor de la mono amino oxidasa pudiendo esto quizás contribuir en el efecto antidepresivo. En un estudio abierto sin grupo control con 12 pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor unipolar resistente se utilizaron dos sesiones con psilocibina 10 mg y 25 mg separadas por siete días. Se encontró respuesta en el 67% de los pacientes (n=8) a la semana y siete de ellos mantenían criterios de remisión. Además 58% (n=7) mantuvieron la respuesta por tres meses y 42% (n=5) se mantuvieron en remisión (Carhart-Harriset al., 2016). Hipótesis acerca de cómo podrían funcionar los alucinógenos serotoninérgicos en ansiedad y depresión Down-regulation de receptores 5-HT2A en corteza prefrontal La administración de dosis repetidas de alucinógenos serotoninérgicos lleva a una rápida tolerancia que se cree que es producida por la down-regulation del receptor 5HT2A (Halberstadt, 2015). La repetición de dosis consecutivas de LSD lleva a la pérdida de sensibilidad al día 4 y la de DOM (2,5-dimetoxi-4-metilamphetamina) al día 3 (Nichols, 2016) (Halberstadt, 2015). Luego de la aplicación de repetidas dosis de LSD en ratas se observa una disminución en la densidad de receptores 5- HT2A sobre todo en corteza prefrontal medial y corteza cingulada anterior (Gresch et al., 2005). Por otra parte, se ha encontrado un aumento en la densidad de receptores 5-HT2A en CPF en estudios posmortem (Shelton et al., 2008) e in vivo (Bhagwagar, et al., 2006) de pacientes deprimidos y estos se reducen luego del tratamiento con antidepresivos coincidiendo en tiempo con el inicio de la eficacia clínica (Sibille et al., 1997). Con respecto a la ansiedad en ratones knock out para el receptor 5-HT2A se observa una reducción de los comportamientos ansiosos medidos en diferentes modelos de ansiedad en animales (Weisstaub et al., 2006). Estos comportamientos ansiosos se observan nuevamente al reinstaurar el receptor en la CPF, por lo que se piensa que el receptor 5- HT2A podría modular la actividad de estructuras subcorticales como la amígdala (Weisstaub et al., 2006). Utilizando PET con [18F] altanserina para obtener imágenes del binding 5-HT2A en 83 voluntarios sanos se encontró que el rasgo de personalidad neuroticismo medido con NEO-PI-R (Revised NEO Personality Inventory) se correlacionaba positivamente con el binding 5-HT2A frontolímbico (Frokjaer et al., 2008). La correlación positiva más fuerte fue con dos componentes del neuroticismo: ansiedad y vulnerabilidad, este último relacionado con dificultades para enfrentar el estrés. Los autores hipotetizan que ya que el neuroticismo es un factor de riesgo para depresión, el alto binding 5-HT2A frontolímbico en sujetos sanos podría llevar a un estado depresivo cuando el sujeto es expuesto a estímulos estresantes (Frokjaer et al., 2008). Por lo anterior se piensa que la down-regulation de los receptores 5-HT2A en CPF podría subyacer algunos de los efectos de los alucinógenos clásicos sobre ansiedad y depresión (Vollenweider et al., 2010). Glutamato, BDNF y neuroplasticidad A partir de los noventa comenzaron a surgir algunos estudios utilizando el anestésico disociativo, antagonista NMDA ketamina en pacientes deprimidos observándose un efecto agudo importante con un 71% de los pacientes alcanzando respuesta (50% de reducción del score de HAM-D) en las primeras 24 h (Berman et al., 2000). Este efecto agudo se pensó que podía ser muy interesante sobre todo para pacientes con potencial suicida, ya que el índice de mortalidad podía reducirse con este rápido efecto sin tener que esperar el tiempo de latencia de los antidepresivos. La mayoría de los pacientes recayeron a las dos semanas y algunos respondieron a cinco dosis más de ketamina (Zarate et al., 2006). Se encontró que pacientes con una disminución en la activación de la corteza cingulada anterior (CCA) durante una tarea que involucraba working memory, un incremento en la activación de CCA durante una tarea que involucraba procesamiento emocional facial e historia familiar positiva de alcoholismo se asociaban a una más intensa respuesta sobre los síntomas depresivos de ketamina (Salvadore et al., 2010) (Phelps et al., 2009). Por otro lado la capacidad de esta sustancia de generar cuadros psicóticos transitorios, alteraciones cognitivas, en la presión arterial y su agonismo m que puede generar cuadros adictivos dificultaría su aplicación clínica (Alvano et al., 2016). La administración del antagonista NMDA ketamina en dosis subanestésicas incrementa la liberación de glutamato en CPFm (corteza prefrontal medial) junto con un aumento en la velocidad de disparo de las neuronas piramidales en esta área. Este efecto sería dado por el bloqueo de los receptores NMDA en interneuronas GABAérgicas en estructuras 12 // EDITORIAL SCIENS