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Psicofarmacologia 107

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REVISTA LATINOAMERICANA DE PSICOFARMACOLOGÍA Y NEUROCIENCIA

Mora M, Fadel DO (420

Mora M, Fadel DO (420 Ma) en nautiloideos. Estos organismos tenían un ritmo de crecimiento en capas en las conchas o esqueletos coralinos controlado por la luz. Los corales muestran, además, anillos de crecimiento anual. Algunos autores remontan la aparición de los ritmos a 3500 Ma cuando la tierra no estaba protegida de los efectos dañinos de los rayos ultravioletas a través de la capa de ozono. Se postula que las células primigenias no hubieran sobrevivido mucho tiempo si no hubieran desarrollado una organización temporal que desactivase a la noche los procesos sensibles a la luz ultravioleta (45). La hipótesis más aceptada sobre el origen de los ritmos biológicos postula que, inicialmente, los ciclos diarios de luz, temperatura y humedad habrían sido los agentes más importantes para su aparición. Más adelante, las actividades rítmicas de predadores y competidores aportarían presión selectiva al proceso organizador circadiano. Los ritmos biológicos evolucionaron como adaptación a los ciclos diarios y estacionales del ambiente y como adaptación a la disponibilidad de alimentos y a las condiciones ambientales (45). 2.3. Importancia biológica y aplicaciones de los ritmos biológicos La organización temporal de procesos fisiológicos internos y de eventos bioquímicos celulares es fundamental, ya que muchos de ellos son dependientes entre sí y no solo necesitan un espacio común sino simultaneidad en el tiempo. Por ello, es importante el carácter endógeno de los ritmos independientemente de las fluctuaciones ambientales. Dentro de la naturaleza existen cambios impredecibles y cambios predecibles. Estos últimos ocurren con una frecuencia determinada, son cambios fluctuantes. La organización temporal de las funciones del organismo permite activar mecanismos efectores antes del cambio ambiental, en el caso de cambios fluctuantes. Esta anticipación permite responder con la máxima eficacia a dichos cambios suponiendo un menor gasto de energía, es lo que se llama homeostasis predictiva (46, 47). Los ritmos diarios permiten ordenar ciertas actividades según sus limitaciones diarias (termorregulación en reptiles, humedad en anfibios, etc.) o sus peculiares estrategias de búsqueda de alimento, refugio, etc. (48). Los ritmos estacionales ordenan comportamientos más específicos como la reproducción o la migración y, en condiciones extremas de temperatura o disponibilidad de alimento, inducen estrategias como la hibernación o el letargo (48). El estudio de los ritmos biológicos nos puede ayudar a conocer mejor muchas patologías, sobre todo las crónicas, que se manifiestan con más intensidad a determinadas horas: la úlcera péptica, las crisis asmáticas, las crisis convulsivas, las crisis hipertensivas, las cefaleas (40); y los trastornos relacionados con alteraciones en la ritmicidad del organismo como son el jet lag, la depresión estacional, las descompensaciones de la bipolaridad y la esquizofrenia así como algunos tipos de insomnio (40). Conocer la ritmicidad de cada patología y los mecanismos que regulan esa ritmicidad, es fundamental para el tratamiento de dichas patologías y la prevención de las recaídas. Por ser el cuerpo humano un sistema rítmico, el momento en que se administra un fármaco influye en su absorción, metabolismo, duración de sus efectos, excreción, acciones colaterales, toxicidad, así como en su eficacia (40). Así también todos aquellos psicofármacos administrados que tengan efecto sobre la cadena de eventos endógenos que regulan el ritmo circadiano, tendrán un potente efecto adverso sobre la salud del organismo en cuestión. La cronofarmacología es la parte de la farmacología que se ocupa del estudio de todas estas variables y su reto es llegar a diseñar medicamentos que actúen justo en el momento en el que son más efectivos o que al ser administrados no interfieran con el normal desenvolvimiento homeostático dependiente de los ritmos biológicos. 2.4. Ritmos circadianos: reloj endógeno en mamíferos Cuando amanece las funciones de nuestro organismo se aceleran, anticipándose al aumento de actividad física que se aproxima. Las fases del ciclo vigilia-sueño en el adulto humano, la actividad motora espontánea, la temperatura corporal, los niveles intracelulares de electrolitos como el Cl-, los niveles de hormonas como el cortisol o la melatonina siguen un ritmo biológico de entre 20-28 horas, esto es un ritmo circadiano (40). Dentro de un organismo, cada célula, cada tejido, cada órgano tiene su propia ritmicidad (45). Estos ritmos deben estar coordinados para el buen funcionamiento del organismo. Existe una jerarquía entre los distintos ritmos, pero el encargado de coordinarlos es el marcapaso principal o reloj endógeno (Premio Nobel de Medicina 2017, Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young). Un reloj endógeno circadiano presenta dos propiedades fundamentales (49): 1. Está genéticamente programado con un ciclo de una longitud cercana a las 24 horas. Este ciclo se observa en animales mantenidos en condiciones constantes de oscuridad y temperatura, y se denomina ritmo en curso libre porque manifiesta el ritmo intrínseco. Este ritmo intrínseco varía según las especies, pero nunca se desvía por más de unas pocas horas dentro de las 24 horas. 2. Puede ser sincronizado con el ciclo de 24 horas nochedía. La luz puede sincronizar el ciclo adelantándolo o atrasándolo hasta hacerlo coincidir con el ciclo de 24 horas noche-día. En mamíferos, el reloj endógeno se localiza en el hipotálamo ventral más precisamente en el núcleo supraquiasmático. La lesión de este núcleo produce una pérdida de los ritmos circadianos del comportamiento y funciones fisiológicas como por ejemplo: la actividad motora, ciclo sueño/vigilia, la ingesta la hidratación, la temperatura y la secreción hormonal, en varias especies de mamíferos, incluido el hombre (49, 50). Estos ritmos se recuperan al trasplantar tejido del núcleo supraquiasmático (89). El núcleo supraquiasmático presenta ritmicidad circadiana en la utilización de glucosa y en la actividad eléctrica de sus neuronas (49), que se mantiene al aislar este núcleo del resto de las áreas cerebrales (50). Este núcleo sería el mar- 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:107, Noviembre 2017 capasos principal existiendo osciladores secundarios en núcleos del hipotálamo anterior (núcleo paraventricular hipotalámico) y del hipotálamo tuberal (núcleo paraventricular talámico y el núcleo septal lateral). Estos núcleos reciben conexiones directas desde el marcapasos principal (40). Ahora bien, la sincronización de este núcleo (marcapaso principal) con el ciclo 24 h día-noche es responsabilidad de la interacción del núcleo supraquiasmático (NSQ) con la información proveniente de la retina que es fundamentalmente dopaminérgica (receptores D 2 , D 4 ). Para ello, las neuronas del NSQ sincronizan su actividad con el ciclo díanoche. La cantidad de luz ambiental es detectada en la retina por fotorreceptores circadianos diferentes de los que intervienen en la visión. Los fotorreceptores circadianos son un tipo especial de célula ganglionar que poseen el fotopigmento melanopsina, y que se caracterizan por tener un campo receptivo visual muy amplio y capacidad para codificar la cantidad de luz del ambiente. Los axones de estas células ganglionares forman el tracto retino-hipotalámico que llega a la porción ventrolateral del NSQ, estos axones liberan dopamina cuando hay luz, y no liberan dopamina en condiciones de oscuridad. Como es de esperarse, la sección selectiva del tracto retino-hipotalámico impide la sincronización de los ritmos circadianos al ciclo de iluminación ambiental sin afectar la visión espacial. En tanto, la actividad de la glándula pineal es regulada por el fotoperiodo, en todos los animales estudiados la secreción de melatonina ocurre exclusivamente durante la fase de oscuridad, en ausencia de dopamina. De tal forma que el alargamiento o acortamiento del día tiene consecuencias en la duración del pulso de secreción de melatonina, mientras que sujetos mantenidos en luz continua presentan una inhibición casi completa de su secreción. En oscuridad continua, sin embargo, no se observan valores sostenidos de melatonina sino un patrón circadiano, que desaparece después de la lesión del núcleo supraquiasmático. En los mamíferos, la regulación de la actividad de la pineal, tanto por el ciclo de iluminación ambiental como por el sistema circadiano, comparten el mismo sustrato anatómico. La información sobre el ciclo de iluminación ambiental es detectada en los fotorreceptores circadianos y transmitida al NSQ y de ahí al núcleo paraventricular del hipotálamo. Las neuronas de este último proyectan hacia las células del asta lateral en los segmentos espinales cervicales de la médula. Estas neuronas forman las fibras preganglionares que inervan el ganglio cervical superior, el cual proyecta hacia la pineal (el eje regulador gonadotrópico estacional). Vemos que por esta vía la regulación fotoperiódica de la actividad de la glándula pineal resulta de gran importancia en la adaptación del sujeto con su medio ambiente, en particular respecto a las funciones reproductoras. Lo anterior resulta evidente en el caso de animales con reproducción estacional, es decir, aquellos que solo son capaces de reproducirse en ciertas estaciones del año. Esto es clave para el almacenamiento de energía, ya sea en el período pregestacional como en el período de inanición estacional (invernal). Por ejemplo, en el caso del hámster dorado, el acortamiento del fotoperiodo produce que la secreción de melatonina se produzca por lapsos prolongados durante la noche, lo cual finalmente induce regresión gonadal con la correspondiente incapacidad para reproducirse, hiperorexia y aumento de peso. Por otra parte, se ha determinado que el aumento en la duración del pulso circadiano de secreción de melatonina junto con otros procesos desencadenados por la disminución de la temperatura ambiental aún no bien conocidos, son determinantes en el inicio del proceso de hibernación de diversas especies, en cuyo caso es determinante la regulación por medio de la hormona prolactina. Podemos observar que a lo largo de la evolución todos los vertebrados como ser peces, anfibios, reptiles, aves, y mamíferos la glándula pineal es un componente muy importante del sistema circadiano, que junto con el núcleo supraquiasmático forma un asa de retroalimentación neuroendocrina. Esta asa participa principalmente en la sincronización del supraquiasmático a la luz y en el acoplamiento de diversos osciladores circadianos y circanuales. En la sincronización a la luz, la glándula pineal participa como modulador de la iluminación ambiental hacia todas las células de la economía. 3. Mecanismo envuelto en la regulación circadiana del metabolismo insulino resistente Como modelo experimental se cuenta con una variedad de evidencia, de la cual extraemos una en la que los autores (54) ensayan el mecanismo implicado en la regulación circadiana del metabolismo insulino-resistente. Al igual que en la mayoría de las especies de vertebrados en la naturaleza, el hámster sirio femenino exhibe un dramático ciclo anual de actividades metabólicas que es el resultado de la interacción del fotoperíodo diario con una imagen endógena del mecanismo de temporización estacional, es decir, que el reloj biológico principal endógeno es puesto a punto por el ciclo luz oscuridad de 24 h en un animal cuyo fotoperíodo espontáneo es de 28 h. Los humanos tenemos un reloj biológico de 25 h. Estos animales nacidos durante la temporada natural de reproducción (abril a julio) cuyo fotoperíodos diario es de 14 h durante las 10 semanas comprendidas entre abril y julio, se transfieren artificialmente a fotoperíodos diarios de 10 h (invierno). Con estos cambios los hámsteres sirios hembras se transforman en obesos, hiperinsulinémicos, e intolerantes a la glucosa (resistentes a la insulina) (51, 52). Sin embargo, los animales en este fotoperíodo diario de 10 horas permanecerán en esta condición por solo unas 20 semanas, después de lo cual "espontáneamente" se vuelven magros y euinsulinémicos (de nuevo sin ningún cambio en el consumo de alimentos, cantidad y calidad sostenidas), parecido a las condiciones metabólicas de animales retenidos en fotoperiodos de 14 horas (condición de verano). Una vez que adelgazaron, requieren de una reexposición de 10 semanas a fotoperíodos diarios largos (14 h) para restablecer la sensibilidad del sistema, como condición para recuperar EDITORIAL SCIENS // 15

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