Views
5 years ago

Psicofarmacología 108

  • Text
  • Psicosis
  • Catatonia
  • Esquizofrenia
  • Colesterol
  • Sulfato
  • Pregnenolona
  • Alopregnenolona
  • Nmda
  • Gaba
  • Modulacion
  • Neuroestroides
  • Receptores
Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 18:108, Febrero 2018 principal objetivo de los NE, no tienen todos ellos la misma afinidad. Se distinguen características para el incremento de la potencia en las subunidades a5, y d (Belelli y Lambert, 2005). Si bien los NE como la Allo, pueden potenciar la función de los receptores, otros NE conocidos como neuroesteroides sulfato, podrían tener funciones como antagonistas de los RGABAA, (Majewska y Shwartz, 1987). En el estudio de Hosie y colaboradores (2006), surgen evidencias de que los NE se unen a dos sitios discretos con roles específicos para la activación y la modulación alostérica del receptor. Una de ella estaría ubicada en la subunidad a y la otra, en la interface b-a. Los sitios de unión se hallarían en todas las subunidades a y b. Sin embargo, existirían variaciones en sus aparentes afinidades y efectos máximos (Belelli et al., 2005). Incluso las neuronas en una misma estructura cerebral pueden tener respuestas heterogéneas. La modulación de los receptores GABA por los NE puede estar sujeta a cambios dinámicos (Belleli et al., 2005). b) Receptores GABA extrasinápticos En las neuronas GABA, la liberación del NT GABA se realiza en forma breve, transitoria, lo que se describió como respuesta de tipo fásica. Sin embargo, el GABA puede producir una inhibición tónica actuando en receptores extrasinápticos o perisinápticos y esta activación tiene considerable influencia en la excitabilidad neuronal. Curiosamente, estos receptores son altamente sensibles a los NE. En los núcleos DGC Y CGS de las neuronas de ratones, en concentraciones muy bajas (10-100 nM) la Allo, selectivamente, logra incrementar la respuesta tónica, con pobre efecto en la respuesta fásica (Farrant, M et al., 2005. Stell, B et al., 2003). La expresión de los receptores GABA sufre modulaciones dinámicas de gran importancia. La composición de las subunidades de los receptores sinápticos y extrasinápticos está bajo la influencia del entorno endócrino. La expresión de las subunidades GABA cambia a lo largo del ciclo estral y al aumento de los niveles de progesterona le sucede un aumento en la expresión de las subunidades d y a2. En el hipocampo de ratones, se asocia a un incremento de la inhibición tónica, por la que se reduce la excitabilidad neuronal, disminuye la susceptibilidad a las convulsiones. La disminución de la expresión de la subunidad d es región específica y se observa en el hipocampo, el tálamo y el cuerpo estriado, pero no en la corteza. En contraste, el importante aumento de progesterona y Allo durante el embarazo, se asocia a la down regulation de las subunidades d y a2 en el hipocampo de ratones, resultando en una reducción de la inhibición tónica y fásica. Otra subunidad que cambia su expresión con los cambios hormonales es la subunidad a4 que se coexpresa con d o g2 y es insensible a las benzodiacepinas (Schumacher et al., 2014). Tanto la exposición crónica, como la retirada de la progesterona y la Allo aumentan la subunidad a4, expresándose con disminución de la sensibilidad a las benzodiacepinas y aumento de la excitabilidad. Estos estados son los hallados durante el ciclo estral y en el parto y se han relacionado con los síntomas premenstruales y posparto: aumento Figura 2 Los receptores GABAA pertenecen a la familia cys-loop de canales iónicos y contienen cinco subunidades que cruzan la membrana y están dispuestas para formar un canal de conducción aniónica (panel central en la figura). Hay 19 subunidades que se clasifican (a1-6, b1-3, g1- 3, d, q, y r1-3) de acuerdo con la homología de la secuencia, (70% en una clase de subunidades y un 30% entre las clases). Potencialmente este repertorio podría contribuir a la existencia de miles de receptores GABA de distinto subtipo. Estimaciones recientes indican que hay alrededor de 30 subtipos de receptores GABA, cada uno con fisiología y propiedades farmacológicas distintas, y un característico patrón de expresión. La mayoría de los receptores GABA comprenden las subunidades a, b y g en una probable estequiometría de 2a; 2b; y1g. En la figura se muestra las estructuras químicas de los moduladores alostéricos positivos de este receptor. El subtipo mas predominante es la isoforma a1 b2 g2 (60%), la isoforma a2 b3 g2 representa 15-20%, y la a3 bx g2 el 10-15%. Las subunidades d o e pueden sustituir la subunidad g. La composición de las subunidades influye en las características fundamentales del receptor, incluyendo la sensibilidad al GABA, la cinética del canal, la desensibilización, la ubicación neuronal y las propiedades farmacológicas. La identificación de los aminoácidos específicos en las subunidades a y b, influye en la interacción con las benzodiacepinas y el anestésico general etomidate que ha permitido generar ratones con mutaciones en residuos clave que ha permitido el desarrollo e identificación de las isoformas del receptor. Modificado de Belelli et al., 2005. EDITORIAL SCIENS // 9

Dra. Estela Carranza Vélez de la ansiedad, susceptibilidad a las convulsiones, depresión y baja sensibilidad a las benzodiacepinas. c) Modulación de receptores NMDA y plasticidad sináptica por NE Las sinapsis glutamatérgicas constituyen el sistema de neurotransmisión excitatoria rápida más abundante en el SNC de los mamíferos. El interés manifiesto en este sistema de neurotransmisión reside en los fenómenos de plasticidad sináptica y en los procesos de aprendizaje y memoria que se explican por estos fenómenos (Alvano y Bauleo, 2004). Si bien se ha descripto que los NE podrían modular de distinta forma los receptores excitatorios ionotrópicos y metabotrópicos, estudiaremos especialmente los receptores NMDA, sobre los cuales influye el metabolito de la pregnenolona, la pregnenolona sulfato (PregS). El receptor NMDA juega un rol central en los procesos fisiológicos, long term potetiation (LTP) y long term depression (LTD) en el hipocampo, y en la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. Este receptor es un tetrámero que puede estar integrado por diferentes combinaciones de 7 subunidades: NR1; NR2 (A-D); NR3 (A-D). Se estructura en su conjunto como un canal permeable al CA 2+ . Los receptores NMDA funcionales generalmente se forman por heterotetrámeros integrados por dos dímeros conformados por las subunidades NR1-NR2. Cada subunidad NR1 posee un sitio de unión para glicina, y cada subunidad NR2 posee un sitio de unión para el glutamato (Bondolfi, 2014). La subunidad N2A se encuentra primariamente en la sinapsis y es requerida para la supervivencia celular y la plasticidad sináptica ligada al LTP. La subunidad NR2B se encuentra localizada en sitios extrasinápticos, se vincula al LTD y la muerte neuronal en condiciones patológicas. Las diferentes subunidades del receptor NMDA pueden interactuar con distintos complejos de señalización, los cuales regulan el número y función de los receptores. El dominio C-terminal regula la interacción del receptor con una variedad de proteína citosólicas, que determinan el tráfico intracelular y la localización de los receptores NMDA (Bondolfi, 2014). La mayoría de los neuroesteroides son moléculas hidrófobas neutras, la PregS es una molécula cargada negativamente de un éster sulfato, con capacidad para ser almacenada y liberada selectivamente (Smith et al., 2014). La PregS podría mejorar la activación de los RNMDA que contienen subunidades NR2A y NR2B, pero inhibe las subunidades NRC y NTD. Una rápida mejoría en las funciones NMDA ocurre en segundos, consistente con la modulación alostérica de los RNMDA. Análisis utilizando RNMDA recombinados expresados en Xenopus laevis oocytes han hallado un posible sitio de unión para la PregS dominio en la subunidad NR2. Explorando los efectos de la PregS in vivo se hallaron procesos que en concentraciones nanomolares liberan dopamina de los sinaptosomas estriatales. En general la PregS tiene un efecto excitador sobre la neurotransmisión, incluyendo un aumento en el glutamato, la glicina, la liberación de dopamina, la potenciación de GMPC producto de la activación de los receptores NMDA y la potenciación del LTP. Sin embargo, el efecto de la PregS sobre la transmisión sináptica no siempre es clara. Por ejemplo, en hipocampo de rata la PregS potencia el LTP, mientras que en la corteza prefrontal medial de la rata, PregS inhibe el LTP. No es sorprendente que el efecto de PregS en pruebas de comportamiento de la memoria también es complejo, ya que los resultados dependen del modo de medición en las pruebas como del sitio de inyección de la PregS. La existencia de múltiples objetivos pre y post-sinápticos complejiza el efecto Figura 3 Neuroesteroides: modulación local de sinapsis inhibitoria Una representación esquemática de una sinapsis inhibitoria y la modulación neuronal por los NE liberados localmente. El neurotransmisor GABA que se libera de las vesículas activas, rápidamente activa una familia de receptores post-sinápticos GABA A , que da lugar a una corriente post-sináptica inhibitoria transitoria de tipo miniatura (respuesta fásica). Los NE que se liberan localmente a partir de las neuronas o células gliales prolongan la caída de la respuesta, mejorando así, la inhibición sináptica. Además, ciertas neuronas contienen receptores GABA extrasinápticos, que son activados por bajos niveles circulantes de GABA, que provoca una corriente de fondo “tónica”. Esto se manifiesta bajo voltaje-clamp, como una corriente “ruidosa”. La administración del antagonista del receptor GABA, bicuculina, induce el cierre de estos receptores extrasinápticos. Podría tener influencia considerable sobre la descarga neuronal y en algunas neuronas es mejorada selectivamente por bajas concentraciones de NE, que tienen poco efecto sobre la respuesta fásica, que está mediada principalmente por receptores sinápticos. 10 // EDITORIAL SCIENS

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015