Psicofarmacología 109

Psicofarmacología 18:109, Junio 2018 privación de sueño está vinculada a niveles altos de grelina, NPY y hambre. En tanto que los niveles altos de NPY suprimen el sueño de ondas lentas y promueven la alimentación, lo que podría afectar la sensibilidad y función de la insulina ya que la deprivación de sueño se asocia clínicamente a síndrome metabólico y diabetes. Anandamida La anandamida (AEA) es un ligando que se produce naturalmente en el cerebro junto con 2-araquidoniglicerol (2-AG) y que se une a receptores endo-canabinoides CB1 y CB2 presentes en cerebro, tejido adiposo, hígado y tracto gastrointestinal. Anandamida juega un papel en la palatabilidad del alimento aumentando la sensibilidad a los sabores dulces sin afectar, además, a los otros sabores. La palatabilidad depende de los receptores gustativos linguales, de la leptina, la CCK, la insulina y galanina. Las mujeres obesas con polimorfismo rs1049353 del gen CNR1, que codifica para el CB1, portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de variantes GA o AA (44). En cambio, los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan mayor riesgo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria. En el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia del alelo G aumenta la reactividad en la corteza órbito-frontal y en la corteza cingulada anterior cuando se presentan estímulos asociados a cannabis comparados con individuos portadores de variantes A (GA o AA). Hay además una relación en sujetos obesos entre un amento en la respuesta hedónica de craving a los dulces ante la retirada de sustancias de abuso como cocaína y ciertas variantes genéticas como la repetición del triplete AAT en el CNR1, incluso se asocia con episodios de atracones y purgas en mujeres con anorexia. Por otra parte, dietas con alto contenido de ácidos grasos omega 6 y bajos niveles de omega 3 aumentan los valores de AEA y 2-AG en cerebro. También el consumo de comidas preferidas con altos niveles de azúcar y grasas produce aumento de concentración de 2-AG y grelina en sujetos sanos lo que aumenta la evidencia a favor de una relación entre comidas palatables y la concentración de endocanabinoides. Otros estudios muestran un aumento en la concentración de 2-AG pocos minutos antes de la ingesta de una comida preferida lo que permitiría usar al 2-AG como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Ello se ve reforzado por el hecho de que los alimentos amargos no provocan un incremento de 2-AG ni de AEA. Este aumento además correlaciona de manera positiva con la intensidad de preferencia subjetiva (45). En conjunto, estos resultados sugieren la participación del sistema endo cannabinoide en la regulación de la ingesta (especialmente de alimentos palatables) y el balance calórico, acciones que se producen tanto a nivel central como periférico ya que se ha descubierto la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos (46). Además de lo anterior es interesante señalar la participación de EAE en la regulación emocional de la ingesta y en la modulación de las respuestas inflamatorias asociadas a la obesidad y la diabetes 2 a través de los receptores CB y T1R2/T1R3, situaciones en las cuales se ve reducido el efecto analgésico de los alimentos dulces. No hay, sin embargo, investigaciones sobre las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir los receptores T1R2/T1R3 en obesidad. En el modelo murino los ratones que son inyectados con anandamida tienen un incremento de la conducta alimentaria a diferencia de los ratones knock-out para los receptores CB1 y CB2, que por el contrario exhiben una conducta de ayuno. Quizás esto explica el hecho de que en los pacientes con enfermedades graves como neoplasias en estadio terminal o con estadios avanzados de SIDA la administración medicinal de THC produce un aumento de la ingesta alimentaria sin modificar la evolución de la enfermedad subyacente. El fármaco Rimonabant que fue comercializado en Europa por un corto tiempo antes de ser suspendido por sus efectos colaterales actuaba como un supresor del apetito por su acción de bloqueo de la unión de anandamida al receptor CB1 y CB2. Integración de vías de señalización hormonal Existe evidencia recientre que sugiere la posibilidad de que las distintas vías de señalizacion hormonal para la regulación del balance energético tengan un importante componente de entrecruzamientos (cross-talk) especialmente para insulina y leptina, haciendo que ambos sistemas de señalización se modulen entre sí en el hipotálamo. En un ensayo con ratas Wistar macho estudiadas después de la implantación crónica de un cateter intraventricular cerebral por el cual se administró simultáneamente una combinación de insulina y leptina, se encontró que ambas provocaban una acción dual. Al examinar la señalización de insulina y leptina por inmunoprecipitación e inmunoblotting se observó que la combinación de leptina e insulina activaba la transducción convergente de Janus kinasa, STAT-3, IRS/ PI3K (fosfatidilinositol 3- kinasa), y divergente de Akt y kinasa MAP (47-52) (Figura 5). Otras vías responsables de la obesidad están asociadas con el comportamiento de consumo recompensado, que procesa claves emocionales y cognitvas para la ingesta además del hambre. Después de la pérdida de peso se verifica un aumento del apetito y una disminución de la saciedad junto con un aumento de los niveles de grelina (orexigénica) y reducción de PYY, CCK, leptina e insulina (anorexigénicas). Estos cambios en las hormonas relacionadas con el apetito persisten desde las primeras 24 horas y hasta 1 año y medio después de la reducción de peso, e incluso pueden permanecer de modo indefinido en este modo, promoviendo un aumento en la ingesta y finalmente la ganancia de peso. También el sistema histaminérgico juega un rol en la obesidad a través de los receptores HRH1 y 3. El HRH1 se halla en membrana post simpática del núcleo periventricular y ventromedial del hipotálamo como autoreceptor inhibitorio. Regulando la EDITORIAL SCIENS // 13

Dr. Daniel Serrani secreción de histamina y otros neurotransmisores. La inhibición de síntesis de histamina o el bloqueo del receptor HRH1 aumenta la alimentación. Los animales HRH1-knockout mostraron obesidad con hiperfagia. La inhibición del receptor HRH3 disminuye la alimentación, efecto anulado con el pretratamiento con clorfeniramina, indicando que la mayor disponibilidad de histamina por el bloqueo de HRH3 puede actuar en receptores HRH1 suprimiendo la ingesta alimentaria. Por lo cual, fármacos con actividad agonista HRH1 y antagonista HRH3 podrían disminuir la ingesta calórica (53). Genes y obesidad Los experimentos genéticos en modelos animales ayudan a comprender la regulación del metabolismo graso. En el caso de los ratones se puede inducir obesidad mediante mutaciones de al menos 5 genes identificados, el gen ob (obesidad) que codifica la leptina, el gen db (diabetes), y los genes Agouti yellow, tubby y fat. Las variantes homocigotas para las formas mutadas de los genes ob o db producen el siguiente fenotipo: los ratones comen en exceso y tienen bajo gasto calórico, se transforman en obesos y sufren numerosas alteraciones metabólicas incluyendo hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipotermia, disminución de la hormona tiroidea y reducción en la función reproductiva. La leptina se encuentra en la sangre de los ratones normales, pero no en los ratones obesos modificados genéticamente ob/ob. Si se inyecta leptina recombinada en el tercer ventrículo o los ventrículos laterales del ratón ob/ob, se reduce la ingesta de comida y la ganancia de peso, actuando sobre las redes neurales del cerebro involucradas en el control de la ingesta de comida y el gasto energético. Además, la leptina aumenta el nivel de actividad en el ratón receptor normalizando la temperatura corporal y restaurando la capacidad reproductiva. Por otra parte, se ha constatado que tanto en ambientes ricos o escasos en nutrientes existe una considerable variación en el IMC y la masa adiposa lo cual sugiere que la obesidad humana es el resultado de múltiples y complejas interacciones entre genes, desarrollo, psiquis y ambiente. En estudios realizados en el Reino Unido sobre gemelos criados en diferentes familias adoptivas se encontró que mantienen una predisposición hereditaria para el IMC y la circunferencia de cintura entre el 0.71 y 0.86 (53) mientras que el efecto del ambiente fue bastante modesto (54). Similares cifras se han comprobado en estudios de gemelos mono y dicigóticos criados tanto juntos como separados (55) y en estudios de adopción durante los cuales los niños tuvieron IMC más parecidos a los de sus padres biológicos que a los adoptivos (56). Estudios epidemiológicos han mostrado que la herencia del índice de masa corporal varía desde el 25% (estudios de adopción) al 70% (estudios de gemelos), y del 40% (estudios de familias). Se han encontrado diferencias fisiológicas en fenotipos metabólicos y de masa corporal entre grupos raciales que persisten después de analizar covariables sociales y culturales. Sin embargo, estas combinaciones de múltiples genes solo explican < 2% de variación en IMC (57). Sin embargo, no se conocen de modo exacto el número de genes ni su mecanismo de interacción con el ambiente. La hipótesis del gen ahorrativo (58-61) sugiere que todos tenemos variantes genéticas que favorecen una acumulación adiposa para sobrevivir en períodos de hambrunas, pero dada la actual abundancia de alimentos, estos genes o sus variantes hoy resultan desventajosos. Una hipótesis alternativa y compatible con la prevalencia de obesidad actual es que han sido las mutaciones aleatorias y la deriva genética, más que un proceso de selección dirigida, lo que ha favorecido la permanencia de personas obesas en las sociedades occidentales actuales, donde la mayoría sigue siendo no obesa (Figura 7). Actualmente, se han identificado más de 80 sitios genéticos asociados con el IMC y la distribución de grasa corporal (frecuentemente medida por la relación cintura-cadera) a través de los estudios de secciones amplias de genoma, y se han replicado con diferentes poblaciones étnicas (62). Existen formas monogénicas de obesidad humana ligadas al gen de la leptina, al receptor de leptina y al receptor tipo 4 de la melanocortina, entre otros. Estas formas, aun siendo poco frecuentes, han ayudado a comprender mejor los mecanismos moleculares que regulan el balance energético. La obesidad es un rasgo característico de unos 24 síndromes de origen genético bien definidos, de los cuales los más conocidos son los síndromes de Prader-Willi y de Bardet- Moon-Biedl. En estos casos, la base fisiopatológica de la obesidad no está bien aclarada. Por otra parte, el componente genético en las formas generales de obesidad es complejo, y las mutaciones en el gen del receptor tipo 4 de la melanocortina podrían estar presentes hasta en 5% de los obesos. En la obesidad de comienzo en la infancia y en niños y adultos con obesidad severa los estudios GWAS muestran que hay una superposición entre las variantes comunes que contribuyen a la obesidad de comienzo temprano y en adulto, pero también han encontrado diferencias debidas a variantes nuevas (63). Estas últimas se caracterizan por efectos de tamaño relativamente modestos (odds ratio por alelo entre 1.1 y 1.5), y la proporción de variabilidad explicada en el IMC explicada por las variantes genéticas exploradas por el modelo GWAS es modesta (< 5%). Algunos nuevos loci identificados se integran con genes del metabolismo y homeostasis de la energía (ej., LEPR, SH2B1, MC4R, BDNF), y algunas variantes se han asociado con efectos cis y trans de EQTL (expression Quantitative Trait Loci) (64,65). Una asociación importante de IMC y consumo es con variantes intrónicas en gen FTO y una variante ~200 kb del MC4R corriente abajo. La deleción o la sobreexpresión del FTO altera el balance energético (66). Otros candidatos posibles son el gen coactivador 1 del receptor gamma activado por proliferadores peroxisómicos (PPARGC1), el gen del receptor tipo A de la colecistoquinina (CCKAR), el gen del receptor 5-HT2C de serotonina, polimorfismos en gen CYP19A1 que codifica la 14 // EDITORIAL SCIENS