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Psicofarmacología 109

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia

Psicofarmacología 18:109, Junio 2018 vamente en PIP2 difosfato. SHIP2 remueve el fosfato 5´ y PTEN el fosfato 3´. Así regulan negativamente los niveles intracelulares de PI(3,4,5)P3 e inhiben la vía señalizada por Akt/PKB. A su vez, SHIP2 está regulada por una tirosinakinasa y PTEN por el estado redox celular. Como corolario la insulina produce sustancias que señalizan positiva y negativamente akt. La señal "prendido" es la secuencia PIP2-PIP3. La señal "apagado" es la secuencia IP6-IP7. El balance entre ambos domina el metabolismo regulado por insulina y participan, de esta manera, en la fisiopatología de algunos tipos de obesidad, especialmente la asociada con resistencia a la insulina. Finalmente, mTOR/mTORC2 es una proteinkinasa serina/treonina intranuclear esencial en la regulación del metabolismo y el balance energético, del proceso de envejecimiento y el desarrollo de algunos tipos de tumores. El punto central es que tanto PKB como akt están estrechamente regulados contribuyendo al equilibrio y estabilidad del medio interno (36) (Figura 1). Leptina Hormona anorexigénica secretada en el tejido adiposo, su nivel es proporcional a la masa adiposa. Tiene un peso molecular de 16 kDa, con 167 aminoácidos y codificada en locus 7q31.3 expresado en adipocitos. Su secreción pulsátil es inversamente proporcional a los niveles de cortisol, aumenta por glucocorticoides, estrógenos e insulina, y es reducida por agonistas adrenérgicos. La leptina activa el receptor OB-R en neuronas hipotalámicas, que es codificado en el gen db y pertenece a la familia de receptores de citoquinas clase I. Hay 6 variantes de OB-R, la más abundante tiene una cola citoplásmica larga (OB-R long ) en tanto que la variante corta (OB-R short ) corresponde a una forma soluble que carece de dominios transmembrana e intracelular. La señal de leptina activa la fosforilación de JAK-2 (Janus tirosinquinasa 2), IRS-1 (insulin substrate receptor) y STAT- 3 (signal transducer and activator of transcription). El IRS-1 activa al complejo PI3K y MAPK (mitogen activated protein kinase), que activan c-fos, AKT y m-TOR, que expresan los genes para POMC y NPY. De esta manera, leptina activa al SOCS3 (supresor de señalización de citoquina-3) y PTP1B (tirosin-fosfatasa-1B) que auto-inhibe su propia acción reduciendo la sensibilidad de su receptor. El STAT3 fosforila al PI3K clase IA (kinasa de fosfatidilinositol-4,5-bifosfonato 3) formado por un hetero-dímero entre una subunidad p110 catalítica y una subunidad p85 regulatoria, y transportado al interior del núcleo controla la transcripción de genes blanco, incluyendo AKT (proteinkinasa B), m-TOR (mecanystic target of rapamycin) y la proteína c-FOS. El SOCS-3 (supresor of cytokine signaling-3) codificado por su gen en el núcleo celular, junto con PTP-1B (Tyrosine-protein phosphatase nonreceptor type 1) se ligan al receptor de leptina, inhibiendo la señalización ulterior de la hormona homónima. Actúan reduciendo la acción de la leptina y la insulina, aumentando la obesidad y la resistencia a la insulina. Por otra parte, PI3K también afecta las propiedades electrofisiológicas de las neuronas sensibles a leptina, aumentando el potencial de transmembrana y reduciendo la tasa de disparo neuronal, afectando la liberación de neurotransmisores al modificar la apertura de los canales iónicos. Figura 1 Cascada de eventos intracelulares a partir de activación del receptor de insulina EDITORIAL SCIENS // 7

Dr. Daniel Serrani Solo el 20% de las neuronas que expresan OB-R están en el núcleo arqueado hipotalámico (ARC), el resto está en neuronas hipotalámicas ventromediales (VMH) que también expresan receptores MC4/NPY y SF1 (factor de transcripción esteroidogénico-1). La deleción selectiva de OB-R en VMH resulta en hiperfagia y obesidad; por tanto la acción de leptina en ARC y VMH es esencial para el control normal del balance energético. Sin embargo, leptina también regula el balance energético a través de otras acciones independientes del ARC y VMH. Por ejemplo, leptina reduce la expresión de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y el receptor TrkB en VMH, sin embargo, los ratones knocked-out para BDNF/TrkB tienen obesidad a pesar de tener intactos POMC/MC4R. A diferencia del VMH, el hipotálamo lateral (LH) contiene neuronas que expresan POMC, y su lesión produce hipofagia. Por esta razón, LH ha sido considerado el centro del hambre. Si bien la mayoría de los obesos tienen niveles de leptina elevados, excepto en casos de deficiencia genética de leptina, las respuestas anorexígenas son débiles sugiriendo la existencia de resistencia a leptina. Se han descrito mutaciones en la leptina y su receptor, por lo menos en algunos tipos de obesidad, pero dado que una gran proporción de los pacientes obesos tienen niveles de leptina y receptores OB-R normales se debe asumir que en la mayoría de los casos de pacientes obesos las causas son múltiples. Es interesante un caso clínico sobre un niño con transversión homocigota (c.298G→T) en el gen de leptina, lo que produjo una sustitución del aspartato en posición 100 de la cadena (p.D100Y) por tirosina. Esta leptina leptina mutante no activaba el receptor de leptina y no reducía la ingesta de alimentos y normalización del peso cuando se inyectó a ratones con receptores ob/ob deficientes en leptina. A los 2 años pesaba 33.7 kg, medía casi 1 metro y tenía un IMC de casi 40 puntos. El tratamiento con leptina humana recombinante (metreleptina) rápidamente normalizó el comportamiento alimentario y el peso (36). Las neuronas anorexigénicas expresan el precursor POMC (pro-opiomelanocortina), la a-MSH y j-MSH (hormona estimulante de melanocito alfa y gamma), junto con transcripto regulado de cocaína y anfetamina (CART) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que son ligandos naturales para los receptores centrales de melanocortina (MC4R y MC3R). El receptor MC4 es abundante en el núcleo arqueado, hipotálamo lateral, núcleo dorsal medial y el núcleo paraventricular, y su deleción genética en ratones y humanos deriva en obesidad severa. MC4R en núcleo paraventricular controla la ingestión de alimento, en tanto que el gasto de energía es controlado en sitios diferentes. Las neuronas orexígenas reducen el NPY/AgRP, que son antagonistas naturales de melanocortina. Otras sustancias implicadas en la resistencia a la leptina incluyen niveles ele- Figura 2 Cascada de interacciones intracelulares desencadenada por leptina OB-R long-short : receptor de leptina largo y corto; JAK-2: Janus Kinase 2, IRS-1, STAT-3: Stat–Signal Transducer and Activator of Transcription; PI3K; c-fos, AKT, m-TOR; POMC: pro-opio-melanocortina; NPY: neuropéptido Y; SOCS3: activador de señalización de citoquina-3; PTP1B: tirosin-fosfatasa-1B; (flechas verdes): inhibición; (flechas rojas): activación. 8 // EDITORIAL SCIENS

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