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Psicofarmacología 11

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

un mecanismo genómico

un mecanismo genómico lento sobre el gen de la POMC, y por un mecanismo rápido extragenómico. Existen dos tipos de receptores centrales a esteroides que median el efecto de retroalimentación, el tipo 1 que se ubica en el hipocampo y en el septum lateral (de alta afinidad), y el tipo 2 que se encuentra en todo el cerebro y en el NPV (de baja afinidad). Niveles altos de glucocorticoides como ocurre en el estrés agudo disminuyen el número de receptores hipocampales a esteroides, resultando en un mayor aumento en la liberación de corticosterona y en una resistencia al feedback negativo, siendo algunas de las respuestas agudas al trauma mediatizadas por estos altos niveles de glucocorticoides, como por ejemplo la modulación de la codificación de la memoria traumática, en la cual intervendrían también los altos niveles de noradrenalina resultantes de la activación anteriormente mencionada. Una vez finalizado el estrés, con la disminución de los glucocorticoides, el número de los receptores aumenta y la sensibilidad al feedback se normaliza, evitándose los efectos perjudiciales producidos por los altos niveles de glucocorticoides, efecto éste que no ocurriría en un alto porcentaje de los pacientes depresivos. El modelo del estrés moderado crónico e inescapable (CMS: Chronic Mild Stress) es uno de los utilizados en los animales de experimentación para reproducir modelos de depresión (por lo menos una parte de las depresiones responderían a éste modelo, aunque también juega un rol fundamental la predisposición, y la interpretación del hecho traumático actual según las experiencias previas). Frente a esta situación, los niveles de cortisol en el plasma y en el LCR siguen elevados con la consiguiente disminución de la densidad de receptores a esteroides en el SNC, lo cual impide el apagado del eje HPA, produciéndose como consecuencia efectos dañinos por los altos niveles de glucocorticoides reflejados en diferentes zonas, principalmente en el hipocampo, a nivel del giro dentado, donde se puede inhibir la neurogénesis. Este efecto puede estar relacionado con el relato del miedo aprendido, ya que ésta zona tiene una importante conexión con la amígdala, jugándose una interrelación significativa entre la memoria del hecho aversivo (hipocampo) y la experiencia productora del miedo (amígdala). A su vez las alteraciones en el giro dentado, zona que posee una alta densidad de receptores a glucocorticoides, incrementa las fallas en el feedback. Además de las alteraciones en el giro dentado, los altos niveles de glucocorticoides, junto con los de los aminoácidos excitatorios, intervienen en la atrofia de las dendritas de la región CA3 (para mayor información ver: Zieher L. M. La atrofia del hipocampo en relación con el eje HPA y el procesamiento del estrés. Psicofarmacología, Año I, Nº 2, Marzo 2000). Según lo visto y como hemos mencionado anteriormente, la estimulación tónica o fásica de las mismas estructuras o por lo menos estructuras muy relacionadas entre sí, que intervienen en el mismo procesamiento, puede producir diferentes efectos y trastornos. Aproximadamente un 50% de los pacientes depresivos son no supresores al test de supresión a la Dexametasona, debido a las fallas en el feedback anteriormente mencionadas. Los antidepresivos producen entre sus acciones una up regulation de los receptores a glucocorticoides por un efecto genómico directo. El CRF no produce solamente una respuesta neuroendócrina al estrés, sino que el mismo también produce efectos directos mediados por dos tipos de receptores: el CRF1 y el CRF2, con alta concentración dentro de diferentes estructuras del SNC, como: 1) el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST: Bed Nucleus of the Stria Terminalis ), 2) el complejo central amigdalino, a través de las cuales el CRF incrementa la activación de la amígdala en forma directa e indirecta (el BNST esta íntimamente relacionado con los estados de ansiedad, y éste es estimulado por el CRF y por proyecciones directas de la amígdala), y 3) el Locus Coeruleus, donde el CRF aumenta la frecuencia de disparo (firing rate) de las neuronas noradrenérgicas, 5

con un aumento de la misma en áreas corticales y subcorticales lo cual contribuye al aumento de la vigilancia, anteriormente mencionada. En lo referente al procesamiento consciente y a la experiencia emocional, juegan un rol fundamental: 1) la formación hipocampal, en relación con la memoria, 2) la corteza cingulada anterior (CCA),cuya región anterior se relaciona con la ejecución y el procesamiento de las emociones, y 3) la corteza prefrontal (CPF) dorsolateral en relación con la planificación y con la memoria activa (working memory), memoria de corto plazo encargada de integrar momento a momento las percepciones y combinarlas con los conocimientos adquiridos. El hipocampo será el encargado de asignar e interpretar el potencial amenazante del evento traumático actual o del estímulo (como por ejemplo un sonido), al relacionarlo con el hecho original, a través de elementos comunes, lo cual puede desencadenar o no la cascada de la ansiedad (ver luego). A su vez las conexiones de éste con la amígdala le dan, a dicho evento, el significado afectivo (carga emocional), lo cual aumentará tanto la fijación como la consolidación y la evocación de la memoria, cobrando un rol fundamental la interrelación entre ambas estructuras en el procesamiento de las emociones. La CPF y la CCA, por su parte, intervienen en la respuesta de lucha o escape, facilitando la planificación de la acción, y uniendo las piezas de información durante la ejecución a través de la memoria activa (working memory). Finalmente la densa inervación que llega al estriado desde la amígdala, daría la respuesta extrapiramidal motora frente al estimulo amenazante. El hipocampo: su rol en la memoria y en el apagado (shut off) Nuestros recuerdos se deben a una red intrincada de imágenes y asociaciones, creadas por nosotros, que constituyen un registro de nuestras experiencias personales y que se actualizan continuamente a través de una organización activa de nueva información dentro del contexto de nuestra experiencia anterior. Este tipo de memoria se denomina “memoria declarativa” y es por consiguiente un proceso multifacético que relaciona una “representación episódica”, entendida como un patrón de encendido neuronal que pone en código la sucesión de eventos que componen una experiencia única y personal, con nuestro archivo de “conocimiento semántico”, una organización de verdadera información independiente de los conocimientos específicos en que esa información fue adquirida. Además la memoria declarativa cuenta con nuestra habilidad para la recolección consciente y la flexible expresión de la memoria. Los recientes estudios neurobiológicos han empezado a revelar los mecanismos de codificación cognitivos y neurales que están debajo de la memoria declarativa. Estos estudios indican que los circuitos críticos involucran conexiones bidireccionales entre el neocortex, la región parahipocampal y el hipocampo, realizando cada una de estas áreas una contribución única al proceso de la memoria. El conocimiento almacenado como memoria declarativa se adquiere primero a través del procesamiento de una o más de las áreas de asociación multi o polimodales de la corteza (parietooccipitotemporal, límbica y corteza prefrontal), las cuales integran y sintetizan la información visual, auditiva y somática, para que posteriormente dicha síntesis converja, según hemos mencionado, en las áreas relacionadas tanto con la acción, como con la experiencia y la expresión de las emociones. A su vez dichas áreas, utilizarán para tal procesamiento proyecciones recíprocas con las áreas neocorticales anteriormente mencionadas. Así, en lo referente a la memoria cada una de estas áreas de asociación proyectan a una o más subdivisiones de la región parahipocampal, donde converge la información y se extiende la persistencia de las representaciones de la memoria neocortical. Estas subdivisiones incluyen: la corteza perirrinal, la corteza parahipocampal propiamente dicha o postrrinal, y la corteza entorrinal. Las áreas de la región parahipocampal, a su vez, se interconectan y envían 6

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