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Psicofarmacología 111 - Noviembre 2018

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia

Psicofarmacología 18:111, Noviembre de 2018 cas, neuroquímicas, clínicas, diagnósticas, en las evidencias que disponemos, y farmacoterapéuticas (es decir, vinculadas al perfil farmacológico y terapéutico de los fármacos usados). Existe una gran variabilidad en relación al sueño a lo largo de la vida, a variaciones vinculadas al sexo, a la arquitectura del sueño (todos los hipnóticos la alteran). Por lo tanto, desde este nivel fisiológico no podremos hablar del hipnótico ideal sino de medicamentos que deberán ajustarse a las peculiaridades señaladas. Un hipnótico no será del mismo valor si se trata de un sujeto de edad avanzada con escasa actividad a otro en edad laboral activa. Igualmente, en un mismo sujeto existen cambios en su actividad física, emocional o nutricional que lo hacen diferente (Jufe, 2007). Desde un punto de vista clínico y dado estas variabilidades inter e intraindividuales es que decimos que no contamos (probablemente no contemos por mucho tiempo) con el hipnótico ideal. Ahora bien, debemos diferenciar el efecto sedante del efecto hipnótico. La sedación es un estado de menor actividad, cierta somnolencia, disminución de la vigilia y del estado de alerta. Por el contrario, los hipnóticos producen un nivel de reducción de la actividad induciendo un estado de somnolencia que permite inducir y mantener el sueño. Muchos fármacos tienen efectos sedantes aunque no son hipnóticos propiamente dichos. Cuando consideramos los conceptos que hoy definen el insomnio (la calidad del sueño y de la actividad diurna posterior) nos encontramos que muchos de estos sedantes no solo no llegan a producir un verdadero sueño reparador sino que sus efectos sedantes persisten al otro día. Igualmente, haremos las mismas consideraciones para los hipnóticos con acción prolongada. La elección del hipnótico debe considerar no solo las condiciones fisiológicas y fisiopatológicas, sino también la dificultad en el inicio y/o mantenimiento del sueño, los despertares frecuentes, o despertar en la mañana muy temprano lo que genera malestar clínicamente significativo diurno en lo social, académico o laboral (Chávez, 2017; Contreras, 2013). El otro aspecto a tener en cuenta es el neuroquímico, son muchos los mediadores y neurotransmisores que participan del ciclo sueño vigilia, por lo que también describiremos a continuación aquellos fármacos que pueden modularlos (Diaz, 2013; Franco-Perez, 2012). Al analizar los diferentes mediadores del ciclo sueño vigilia comprendemos, en primer lugar, que existe una fina regulación en donde participan numerosos neurotrasmisores que facilitan o mantienen la vigilia y otros que inducen el sueño, inhiben la vigilia o facilitan la entrada a las diferentes fases de aquel (sea etapa de sueño REM o no Rem). Además, hay un mecanismo de cooperación en donde algunos mediadores son necesarios, pero no suficientes para mantenerse en determinada etapa o fase. Las múltiples conexiones con diferentes estructuras cerebrales, que incluyen la amígdala, el hipotálamo y la corteza, muestran una vez más las complejas redes neuronales que se emplean y en la que participan estos mediadores coparticipando, facilitando y amplificando respuestas o bien disminuyéndolas, así como modificando otras funciones, propias de las diferentes vías que se ponen en funcionamiento. Por tanto, la tan mentada y buscada especificidad farmacológica no se adapta a estos nuevos modelos de la neurociencia y de la integración psiconeuroendócrino metabólico e inmunológico actuales. En la tabla siguiente exponemos algunos ejemplos representativos. El sistema noradrenérgico (NA) participa en forma importante en activación y mantenimiento de la vigilia. Desde el locus ceruleus (principales concentraciones de núcleos de NA) se proyectan hacia el cerebro anterior las fibras eferentes noradrenérgicas que tienen un máximo de descargas en la vigilia, mínima en la fase 3 y nula actividad en etapa de sueño REM, mostrando tener un papel importante en la vigilia y el despertar. Los agonistas NA facilitan la vigilia y, por el contrario, los antagonistas promueven generalmente el tiempo total de sueño y el sueño REM. De la misma manera, aquellas sustancias que liberan o bloquean la recaptación de NA, como modafinilo, son empleadas en hipersomnolencia ya que ayudan a mantener la vigilia. De más está decir, que existen en la terapéutica una serie de medicamentos que modulan en forma directa o indirecta este sistema a nivel central y que, por tanto, influirá en el ciclo sueño vigilia, como algunos antihipertensivos o alfa bloqueantes para la hipertrofia prostática o antigripales. El bupropión antidepresivo, utilizado frecuentemente en tratamiento de deshabituación nicotínica, presenta efectos noradrenérgicos al inhibir recaptación de aminas, como noradrenalina y dopamina, y pude generar también insomnio. El sistema serotoninérgico, por su parte, se proyecta a diferentes zonas del cerebro a partir de los núcleos del rafe en el tallo encefálico, participando también principalmente del mantenimiento de la vigilia con mínima actividad de estos centros durante sueño profundo y REM. Los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) como fluoxetina y citalopram se han vinculado a aumento de la vigilia y reducción del sueño REM. Más allá que estos agentes pueden mejorar el sueño en sujetos con depresión o ansiedad, es un efecto adverso que puede aparecer y debe monitorizarse. La acetilcolina, así como la nicotina y los agonistas muscarínicos, promueven aumento de la vigilia, además de su acción sobre el aprendizaje y la memoria. Sus proyecciones desde los núcleos se dirigen a la corteza, el tálamo, el hipotálamo y el tronco encefálico. Esto explica que el uso de donepezilo oral empleado en tratamiento de Alzheimer debido a su acción anticolinesterasa (es decir, potenciando la acetilcolina en la sinapsis) provoca aumento de la vigilia. Asimismo los antimuscarínicos, tan frecuentemente empleados en disturbios funcionales gastrointestinales, habitualmente producen somnolencia (así como interfieren en el aprendizaje y la memoria) aunque puede también estar participando su acción sobre receptores de histamina como veremos. La histamina es otro neurotrasmisor que partiendo sus prin- EDITORIAL SCIENS // 9

Dra. Laura Sarubbo, Dr. Gustavo Tamosiunas, Dra. Stella Bocchino cipales núcleos desde el hipotálamo se proyectan a prácticamente todo el cerebro. La actividad histaminérgica es prácticamente durante las horas de vigilia estando casi sin activarse durante el sueño profundo y fase REM. Los agonistas de H1 y H2 promueven la vigilia a expensas del sueño profundo y REM de tal manera que los antagonistas H1 inducen somnolencia y aumento el tiempo de sueño REM y sueño profundo. Los antialérgicos anti H1 provocan frecuentemente sedación y, a veces, se ha utilizado por estos efectos no solo en cuadros alérgicos sino para favorecer el sueño. Sin embargo, más que una acción hipnótica sería un efecto sedante. Como estos medicamentos además tienen fuertes efectos antimuscarínicos probablemente los efectos sedantes se deban a una sinérgia entre efectos antimuscarínicos y anti H1. Recordemos que existen otros medicamentos psicotrópicos con efectos anti H1 así como antimuscarínicos como son los antipsicóticos y antidepresivos aunque con diferencias entre ellos en cuanto a la sensibilidad para modular estos sistemas. La adenosina, no siendo un neurotrasmisor, es un mediador que modula el sueño. Aumenta su concentración en el cerebro durante la privación de sueño y restablece sus valores luego de su recuperación. Podría explicar la somnolencia en momentos de vigilia duradera. Debido al papel modulador de la neurotrasmisión a nivel presináptico se ha hipotetizado que la adenosina promueve el sueño a través de inhibir liberación de neurotransmisores acetilcolina e histamina (que como ya vimos, facilitan la vigilia). De esta manera, los antagonistas de la adenosina como las xantinas que se encuentran en bebidas como té, café, mate, así como en preparaciones de dosis fijas combinadas en antigripales y antimigrañosos, producen reducción del tiempo de sueño profundo y del sueño REM promoviendo la duración del tiempo de vigilia. A fines del siglo pasado, en 1998, se descubrió un nuevo sistema de neurotrasmisión central, el sistema de las orexinas / hipocretinas a nivel hipotalámico que modulan tanto la ingesta como el ciclo sueño vigilia. Estos neuropéptidos que son orexígenas tienen un efecto de potenciar neuronas “de la vigilia” como son las histaminérgicas, serotoninérgicas, colinérgicas y noradrenérgicas. De esta manera, tienen un efecto de potenciar y consolidar la vigilia. Tienen un tipo de descarga tónica durante la vigilia y reducen su actividad durante el sueño y vuelve a elevarse al final de fase REM. Se ha visto mutación con reducción de este sistema en la narcolepsia (somnolencia excesiva) y se cuenta ya con agonistas (ALA11-orexin B) y antagonistas selectivos de subtipo 1 y 2 como el almorexant. Este último alcanzó la fase III y fue suspendido por el fabricante en 2011 por razones de seguridad. Sin embargo, el suvorexant (otro antagonista) sí fue aprobado recientemente como hipnótico en EE. UU. por la FDA y ya se cuenta en varios países de la región, aunque ha habido reportes de ANMAT de aumento de la ideación suicida que habrá que confirmar con farmacovigilancia activa (Valencia, 2010; Salin, 2016). El GABA es el principal neurotrasmisor inhibitorio del SNC y es conocido por nosotros desde que es el sitio de acción de los hipnóticos más utilizados hoy como las benzodiacepinas así como los fármacos Z. Las benzodiacepinas provocan disminución del tiempo de vigilia y aumento de sueño total, especialmente del sueño profundo con reducción de la latencia para su inicio. Sin embargo, como todos los anteriores producen alteración de la arquitectura del sueño. Especialmente, las benzodiacepinas reducen el sueño REM. Sus efectos a largo plazo sobre la memoria, funciones cognitivas, caídas en sujetos de edad avanzada, las dificultades de su deshabituación y del rápido desarrollo de tolerancia se han constituido en un problema que, como dijimos, urge solucionar (Campagne, 2005). Los llamados cronobióticos son medicamentos capaces de modificar los ritmos circadianos, dentro de estos el prototipo es la melatonina que, como sabemos, está involucrada en el ciclo sueño vigilia. La luz a través de la retina y vía núcleos supraquiasmáticos inhibe la liberación de melatonina de la glándula pineal durante el día. Lo opuesto ocurre durante la noche en que se libera esta hormona. La luz bloquea nuevamente esta vía por neuronas glutaminérgicas. La melatonina induce el sueño a través de este mecanismo luz oscuridad, es decir, del ritmo circadiano, y es principalmente cuando existen circunstancias como la edad, cambios de uso horario, actividad laboral nocturna donde el uso de melatonina tiene su mayor beneficio especialmente en preparaciones de liberación prolongada. Contamos con agonistas melatoninérgicos como el ramelteón aprobado como hipnótico y la agomelatina aprobado inicialmente como antidepresivo, indicado sobre todo en las alteraciones del sueño de los trastornos depresivos, sus efectos sobre ciclo sueño vigilia parecen ser más ventajosos. Sin embargo, los efectos sobre la función hepática y la necesidad de su monitorización han reducido el entusiasmo inicial (Cardinali, 2007; Escames, 2009). La dopamina es un neurotrasmisor involucrado en funciones motoras, endócrinas, oculares, en el mecanismo de recompensa y, además, en el ciclo sueño vigilia, por lo tanto, es un eslabón más a considerar. Contamos con un grupo de psicofármacos muy empleados que bloquean los receptores D2 principalmente, los antipsicóticos tanto los típicos como los atípicos (aunque estos en una relación de dosis diferente), provocando sedación dosis dependiente; de hecho, fueron clasificados en su momento como tranquilizantes mayores. Hoy, los de segunda generación como quetiapina, olanzapina y risperidona, principalmente, son utilizados para inducir el sueño más allá de sus efectos sobre la agresividad y la excitación, especialmente en personas mayores de edad. Sin embargo, no tienen un claro efecto hipnótico y sus efectos a largo plazo sobre el metabolismo, el riesgo cardiovascular y el 10 // EDITORIAL SCIENS

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