Psicofarmacología 115

Dra. Alejandra Gómez

Dra. Alejandra Gómez emoción, por lo tanto, tiene validez en las variaciones del estado de ánimo y sus manifestaciones clínicas. En la depresión se encontró aumentada la conectividad en áreas mediales AB 8 y AB9 (introspección y regulación emocional). Estos tres sistemas de redes presentan mayor conectividad, confluyendo todas hacia otra región que se denomina Nexus dorsal, produciendo un “hot wiring” en esa zona. La misma comprende la región medial del área 9 de Brodman (CPFDL), el área 32 de Brodman (CCA dorsal), una pequeña parte de la región medial del área 8 de Brodman que junto al área 10 forman la corteza motora secundaria (mediatizando el control de la atención visual y movimiento ocular). Este modelo de redes permite explicar, a través de una novedosa lectura el modo en que síntomas diferentes en su origen coexisten y se manifiestan como lo síntomas depresivos. Es decir, explican la conjunción de alteraciones cognitivas, rumiación, aumento del foco en sí mismo (self), vigilancia y la desregulación de la emoción visceral y autonómica. La hipótesis del Nexus dorsal en la depresión explican las modificaciones conjuntas en la conectividad entre el procesamiento de cognición (CCN), default (DMN) y afectividad (AN). La atenuación o disminución de las descargas de estas zonas podría considerarse un target farmacológico para la depresión. En un reciente trabajo, marzo 2018 (15) Von Hohenberg, y colaboradores publican como la perturbación del habénula lateral inducida con láser reduce la conectividad de la red en modo default (DMN) en ratas., estableciendo una relación entre ambas. Estos hallazgos pueden avanzar nuestra comprensión mecanicista de la inhibición de LHb, que previamente se había identificado como un principio terapéutico prometedor, especialmente para la depresión resistente al tratamiento. 5. Targets farmacológicos Se citará a continuación algunos artículos que muestran inéditos targets terapéuticos y novedades de la incidencia farmacológica sobre la anhedonia como síntoma en la depresión. En relación a los sistemas de redes, M Spies, C Kraus y col. (2017) (16) han demostrado que la desactivación del DMN durante el procesamiento emocional predice una respuesta temprana a los antidepresivos. Estudiaron ese valor predictivo de la actividad cerebral durante el procesamiento de emociones para la respuesta antidepresiva, con un enfoque en el resultado clínico después de 6-8 semanas. El objetivo fue evaluar si la actividad neuronal durante la tarea de discriminación emocional (EDT) predice los efectos antidepresivos tempranos, y cómo estas medidas predictivas se relacionaron con una respuesta más sostenida. Para esto estudiaron pacientes con TDM una vez con fTRI 7T de campo ultra alto y EDT. Después de la resonancia magnética funcional, los pacientes recibieron escitalopram y luego se evaluaron con la escala de Hamilton (HAMD) antes y después de 2 y 4 semanas de tratamiento. Se observó que la desactivación del precúneo y de la corteza cingulada posterior (PCC), integrantes de la red DMN durante el EDT predijo el cambio en las puntuaciones de HAMD después de 2 semanas de tratamiento pero no después de 4 semanas de tratamiento. Concluyeron los autores que los pacientes que mostraban una mayor supresión de DMN durante el procesamiento de emociones tenían más probabilidades de mostrar una respuesta antidepresiva después de 2 semanas, es decir que la actividad de DMN predice los efectos AD tempranos, lo que sugiere que este hallazgo es representativo de una mejoría temprana, lo que puede ser utilizado para optimizar el tratamiento. Una reciente publicación de Bosch, Esposito y otros (junio 2018) (17) muestran que el gamma-hidroxibutirato (GHB) aumenta la conectividad funcional del estado de reposo del cerebro en la triple red de saliencia y el nexo dorsal en los seres humanos. Siguiendo este modelo de la red triple neurocognitivas, la red en modo defecto (DMN), la saliencia (AN), la red ejecutiva central (CCN) y el llamado nexo dorsal, como la región central que conecta estas tres redes, evaluaron la conectividad funcional en estado de reposo (rsFC) para luego elucidar las formas de las alteraciones cerebrales inducidas por el Gamma-hidroxibutirato (GHB) que es un agonista del receptor GHB / GABA-B. Este induce un estado paradójico de estimulación mixta y sedación a dosis moderadas. En Se demostró que administrando GHB se genera un estado subjetivo sedativo / estimulante único que es paralelo a un patrón complejo de conectividad funcional aumentada que abarca las tres redes neurocognitivas centrales del cerebro, la DMN y CCN se mantuvieron sin cambios mientras que se demostró que el SN-N D la conectividad se había incrementado, esto se interpretó como una forma potencial del componente sedante del efecto de la droga. Estos hallazgos pueden relacionarse con la publicación de V Gabbay, K A Bradley y col. (2017) (18), un estudio sobre el hallazgo de Déficit de ácido γ-aminobutírico en la corteza cingulada anterior en jóvenes con depresión este estudio amplió a esta población el hallazgo previo confirmado en adultos con trastornos depresivos, documentando que los déficits tempranos de GABA en el curso de un Trastorno Depresivo se asociaron con anhedonia. La ketamina sigue siendo motivo de interés como blanco terapéutico de la depresión en numerosos artículos. Por ejemplo, mP Zanos & T D Gould (2018) (19) autores revisan los mecanismos de acción de ketamina como antidepresivo de acción rápida haciendo foco también en algunos reparos en su uso pues la está limitada por su potencial de abuso y sus propiedades disociativa. En el trabajo se revisa las hipótesis para el mecanismo de acción de la ketamina como antidepresivo, incluida la inhibición sináptica del receptor de N-metil-D-aspartato sináptico (NMDAR) sináptico o selectivo de GluN2B, la inhibición de NMDAR localizados en interneuronas GA- BAérgicas, la inhibición de NMDAR-dependiente explosión de neuronas de habénula lateral, y el papel de la activación del receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico. Los autores analizan los vínculos entre las acciones antidepresivas de la ketamina y los mecanismos posteriores que regulan la plasticidad sináptica, incluido el factor neuro- 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:115, Marzo de 2019 trófico derivado del cerebro (BDNF), el factor de elongación eucariótica 2 (eEF2), el objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR) y la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3 ) Se discuten los mecanismos que no implican la inhibición directa del NMDAR, que incluye un papel para los metabolitos del enantiómero (ketamina) (R) -ketamina y de la hidroxnorketamina (HNK), específicamente (2R, 6R) -HNK. Estos mecanismos no son mutuamente excluyentes, de modo que pueden actuar de manera complementaria para ejercer cambios agudos en la plasticidad sináptica. Su efecto antianhedonico en depresiones resistentes ya ha sido reportado por N Lally, A C Nugent y col. (Octubre 2014) (20) sostienen los autores que a pesar de que la anhedonia es un síntoma capital en la depresión ya que los tratamientos estándares hacen poco para aliviarlo. Destacan el papel del antagonista no competitivo del receptor de N-metil-D-aspartato ketamina en la neurotransmisión glutamatergica como target farmacológico. En este estudio se utilizó un diseño cruzado aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego para examinar si una sola infusión de ketamina podría reducir los niveles de anhedonia en 36 pacientes con depresión bipolar resistente al tratamiento. Se usó imágenes de tomografía por emisión de positrones en un subconjunto de pacientes para explorar los mecanismos neurobiológicos que sustentan los efectos anti-anhedónicos de la ketamina. Se descubrió que la misma reducía rápidamente los niveles de anhedonia, en forma independiente de la reducción de los síntomas depresivos generales. Los efectos anti-anhedónicos se relacionaron específicamente con el aumento del metabolismo de la glucosa en la corteza dorsal anterior del cíngulo y en el putamen. Un reciente trabajo de Yan Yang, Yihui Cui, Kangning Sang, Yiyan Dong (febrero 2018) (21), estudia el uso de Ketamina como bloqueante de los disparos (aumentados en depresión) en el nucleo lateral de la habénula para inducir efectos antidepresivos rápidos. Los autores demuestran que el bloqueo de la actividad de disparo dependiente de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR) en el centro de la habénula lateral (LHb), media las acciones antidepresivas rápidas de la ketamina en modelos de depresión de rata y ratón. Rodrigo Escalona y Jan Fawcett (2017) (22) presentan un trabajo sobre el rol del pramipexol en el tratamiento resistente de la depresión, describiendo el posible papel de las citoquinas inflamatorias. Sostienen los autores que es justamente la anhedonia uno de los predictores más importantes al considerar la resistencia al tratamiento basándose en un trabajo de Uher et al., 2012 en donde demuestra que la dimensión de los síntomas de “actividad de interés” que incluye la pérdida de interés, la actividad disminuida y la incapacidad para tomar decisiones predice un mal resultado del tratamiento antidepresivo en los grandes estudios clínicos prospectivos. Estos síntomas descriptos pueden ser inducidos experimentalmente en animales y humanos por citoquinas inflamatorias, incluyendo el interferón alfa, y sostiene que las mismas pueden afectar la función de la dopamina en los ganglios basales. Los pacientes con depresión mayor que muestran un aumento de marcadores inflamatorios periféricos y citoquinas que incluyen IL-6, TNF-alfa y CRP citan artículo de Felger y Miller, 2012. Los autores sostienen que los ISRS y otros antidepresivos no alivian la ansiedad inducida por IFN y los síntomas depresivos. Sostienen que los fármacos que aumentan la liberación de dopamina y el metilfenidato (que bloquea su reabsorción) tienen poco efecto sobre la fatiga y la anhedonia en pacientes deprimidos con afecciones médicas relacionadas con la inflamación (cáncer avanzado.) Según estos hallazgos infieren que la inflamación celular puede cumplir un posible rol en el desarrollo de la resistencia al tratamiento a los antidepresivos y estimulantes tradicionales, específicamente cuando persisten la fatiga y la anhedonia. Describen que en la enfermedad de Parkinson, donde la depresión es común y la anhedonia es prominente, la L-Dopa y otros agonistas dopaminérgicos no receptores específicos son poco eficaces para prevenir o tratar la depresión. Sin embargo, el pramipexol, un agonista de la dopamina D3 relativamente selectivo, ha demostrado que alivia la depresión en la enfermedad de Parkinson. Además, citan a Fawcett et al., 2016. Que postulan que en pacientes deprimidos crónicos y severos resistentes al tratamiento, incluido el trastorno bipolar, el pramipexol a altas dosis ha mostrado una respuesta prometedora. Si bien los efectos del pramipexol en los mecanismos inmunológicos del cerebro no se conocen ciertamente sugieren roles potencialmente importantes. Se basa en que el pramipexol atenúa el desarrollo de la encefalomielitis autoinmune experimental en ratones, un modelo animal para la esclerosis múltiple (Lieberknecht et al., 2016). Describen que los receptores D3 se pueden encontrar en células T CD4-positivas, que participan en la modulación de las respuestas inmunes periféricas y promueven la neuroinflamación en un modelo de la enfermedad de Parkinson (Contreras et al., 2016). Otros posibles enfoques terapéuticos señalan al sistema opioide como target para la regulación del ánimo (23). Proponen que la desregulación del sistema opioide endógeno en la depresión podría tener implicancias para nuevos enfoques terapéuticos. Con apoyatura en investigaciones recientes que indican que el sistema opioide endógeno está directamente involucrado en la regulación del estado de ánimo y está desregulado en MDD y el abuso de estas sustancias en pacientes con trastornos del ánimo. Las nuevas terapias estarían en relación con los agonistas μ-opioides. Otros blancos terapéuticos señalan a la nicotina y la amantadina como posibles tratamientos de síntomas depresivos (24). Destacan la función normalizadora de la nicotina sobre la conectividad córtico-estriatal en individuos no fumadores con trastorno depresivo mayor. Tomando como punto de partida la frecuente comorbilidad de la dependencia de la nicotina y el trastorno depresivo mayor (TDM), lo que revela que un posible mecanismo en donde la nicotina mejora la disfunción neurobiológica relacionada con el TDM en redes específicas, enriqueciendo la conectividad la circuitería córtico-estriatal, que están alteradas en individuos con TDM. Los efectos de la nicotina en la conectividad NAc-rACC se vieron influenciados EDITORIAL SCIENS // 15