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Psicofarmacología 12

Revista Latinoamericana de Psiquiatría

Ba ses bio quí mi cas

Ba ses bio quí mi cas del en ve je ci - mien to. Par te II. Ra di ca les li bres, cal cio y ex ci to to xi ci dad: vías co mu - nes fi na les del da ño ce lu lar y su re le van cia en el en ve je ci mien to. DRA. LAURA RUTH GUELMAN Bió lo ga, Doc to ra de la Uni ver si dad de Bue nos Ai res. Je fa de Tra ba jos Prác ti cos, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa cul tad de Me di ci na, UBA. Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop si - co far ma co lo gía, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, UBA. Pa ra guay 2155, pi so 15 (CP: 1121), Bue nos Ai res. Re su men Una vía co mún fi nal pa ra la muer te ce lu lar pa to ló gi ca, que in vo lu - cra ge ne ra ción de ROS, au men to de Ca 2+ in tra ce lu lar, ex ci to to xi ci - dad y/o apop to sis, ha si do im pli ca da en di ver sas en fer me da des neu - ro de ge ne ra ti vas y tras tor nos psi quiá tri cos. Con un neu ro trans mi sor ex ci ta to rio co mo el glu ta ma to y un ion mul - ti fa cé ti co co mo el Ca 2+ , su re gu la ción en la si nap sis y el ci to plas - ma, res pec ti va men te, es ex tre ma da men te cos to sa y vul ne ra ble. Más aún, las ca rac te rís ti cas fuer te men te ae ró bi cas del me ta bo lis mo neu - ro nal im pli can que el caos de una in ju ria oxi da ti va lle va el ries go de una acu mu la ción de ROS. La teo ría mi to con drial de los ra di ca les li bres (RL) en el en ve je ci - mien to pos tu la que con el au men to de la edad hay una pér di da de la ac ti vi dad me ta bó li ca y fos fo ri la ción oxi da ti va, tal que las cé lu las li mi tan su ca pa ci dad de ge ne rar ade no si na tri fos fa to (ATP); con co - mi tan te men te, hay un in cre men to en la ge ne ra ción de ra di ca les li - bres de bi do a una ma yor sa li da de elec tro nes des de la ca de na de trans por te elec tró ni co, lo cual pue de in du cir un au men to del cal cio in tra ce lu lar y so brees ti mu la ción de re cep to res glu ta ma tér gi cos. Re la ción de los ra di ca les li bres con cal cio y ex ci to to xi ci dad Los ra di ca les li bres pue den ac ti var dis tin tas vías que in du cen to xi - ci dad, co mo por ejem plo au men tar el cal cio in tra ce lu lar y la ex ci to - to xi ci dad. A su vez, el cal cio y la ex ci to to xi ci dad pue den in du cir au - men tos en la pro duc ción de ra di ca les li bres. CAL CIO Mien tras el au men to de cal cio in tra ce lu lar (Ca 2+ ) es ne ce sa rio pa ra las fun cio nes fi sio ló gi cas de las cé lu las, por su rol en la ex ci ta bi li - dad neu ro nal, la li be ra ción de neu ro trans mi so res, la mo du la ción de pro teí nas efec to ras y en zi mas, el con trol del cre ci mien to ce lu lar, la di fe ren cia ción celular y la ac ti vi dad si náp ti ca, cam bios per sis ten tes en su ho meos ta sis pue den lle gar a ser de le té reos. La en tra da de Ca 2+ se mo du la a tra vés de ca na les re gu la dos por vol - ta je, a tra vés de canales ac ti va dos por li gan do (co mo el re cep tor glu - ta ma tér gi co NM DA) y por su sa li da des de los de pó si tos in tra ce lu la - res (Fi gu ra 1) (13). Lue go de cum plir su fun ción fi sio ló gi ca, los ni ve les de cal cio de ben ba jar, pa ra lo cual hay una se rie de pro teí nas que se unen al Ca 2+ y lo neu tra li zan, tam bién se pue de de po si tar en ve sí cu las in tra ce lu la - res, pue de ser cap ta do por las mi to con drias o pue de ser eli mi na do por bom bas que sa can ac ti va men te el Ca 2+ acu mu la do en el in te rior ce lu lar. La de ses ta bi li za ción de la ho meos ta sis del cal cio ha si do in vo lu cra - da co mo pri mor dial en los me ca nis mos de ex ci to to xi ci dad y de to xi - ci dad por me ta les pe sa dos, así co mo en dis tin tas en fer me da des neu ro de ge ne ra ti vas. Las al te ra cio nes en los ni ve les de cal cio pue - den ser el re sul ta do del da ño di rec to so bre bom bas y ca na les de cal - cio así co mo de la in ter fe ren cia con re cep to res, pro teí nas G y otras en zi mas in vo lu cra das en la se ña li za ción ce lu lar. Los agen tes oxi dan tes que pro du cen es pe cies reac ti vas de oxí ge no (ROS) tam bién au men tan el Ca 2+ ci to só li co. Al pe ro xi dar las mem - bra nas y oxi dar pro teí nas (co mo las bom bas de Ca 2+ o las pro teí nas que unen Ca 2+ ), im pi den que el Ca 2+ in tra ce lu lar sea re mo vi do y em peo ran el pro ce so. Cuan do es tos me ca nis mos re gu la to rios no son su fi cien tes, se pro du ce una so bre car ga de Ca 2+ , lo cual ge ne ra una so breac ti va ción de nu me ro sas en zi mas Ca 2+ -de pen dien tes co mo pro tea sas (la cal paí na, que des tru ye el ci toes que le to), en do nu clea - sas (en zi mas que ADN de gra dan el ADN) y otras pro teí nas que pue - den au men tar, por ejem plo, la for ma ción de ROS, in cre men tan do el es tí mu lo que ori gi nó el au men to de Ca 2+ , da ñan do a la neu ro na y con du cien do a la muer te neu ro nal (por ejem plo, la fos fo li pa sa A 2 (PLA 2 ) in du ci da por Ca 2+ ge ne ra áci do ara qui dó ni co, el cual in du ce la ge ne ra ción de ROS, y la óxi do ní tri co sin ta sa (NOS) que pro du ce óxi do ní tri co y O •- 2. (Fi gu ra 2) (7). Fi nal men te, si ocu rre un da ño a la mi to con dria, és ta de ja de se cues - trar Ca 2+ , por lo cual au men tan los ni ve les de Ca 2+ in tra ce lu lar. Los even tos des crip tos son au to-re for zan tes. Por ejem plo, si el anión su pe ró xi do (O •- 2) em peo ra la fun ción mi to con drial, es tas or ga ne las pue den li be rar otros ROS que da ñan otras es truc tu ras e in du cir la acu mu la ción de más Ca 2+ . Ade más, la ele va ción de Ca 2+ ci to só li co ga ti lla la li be ra ción de ROS des de las mi to con drias (14). GLU TA MA TO El glu ta ma to es el prin ci pal y más abun dan te ami noá ci do ex ci ta - to rio en el SNC. Du ran te pe río dos de es ti mu la ción re pe ti da ca rac - te rís ti cos del apren di za je, el glu ta ma to se acu mu la en la si nap sis y se une al re cep tor N-Me til-D-As par ta to (NM DA) cau san do la mo - vi li za ción de Ca 2+ . Es te en tra a la neu ro na a tra vés del re cep tor NM DA y ade más es li be ra do des de los de pó si tos in tra ce lu la res. Es to ac ti va cam bios a lar go pla zo en la ex ci ta bi li dad si náp ti ca, lo cual con tri bu ye a la me mo ria. Por el con tra rio, el glu ta ma to pue - de acu mu lar se en el es pa cio ex tra ce lu lar du ran te con di cio nes fi - sio pa to ló gi cas se ve ras, in clu yen do in ju ria trau má ti ca, con vul sio - nes, is que mia y en fer me da des neu ro de ge ne ra ti vas, trans for mán - do se a al tas con cen tra cio nes en una ex ci to to xi na. La acu mu la ción de glu ta ma to pue de de ber se a una li mi ta da ca pa ci dad de la pro - teí na que re cap ta el glu ta ma to o a la li be ra ción ex ce si va de glu ta - ma to por des po la ri za ción de la pre si nap sis, du ran te in ju rias que ge ne ran dé fi cits ener gé ti cos. La ac ti va ción de re cep to res glu ta ma tér gi cos con du ce a la aper tu - ra de ca na les per mea bles al Ca 2+ (re cep to res NM DA). En el ca so de los re cep to res me ta bo tró pi cos, se ac ti va la pro teí na G que es me dia do ra de me ca nis mos que con du cen a la mo vi li za ción de FI GU RA 1 RUTAS DE ENTRADA RUTAS DE SALIDA Calcio CANALES ACTIVADOS POR VOLTAJE CANALES ACTIVADOS POR LIGANDO DESDE DEPOSITOS INTRACELULARES BOMBAS PROTEINAS DE UNION DEPOSITO EN VESICULAS Y MITOCONDRIAS PSICOFARMACOLOGÍA // 14

FI GU RA 2 SI ESTOS MECANISMOS REGULATORIOS NO SON SUFICIENTES Activacion De Endonucleasas Activacion De Proteasas Activacion De Pla2 Union A Calmodulina Degradación del ADN Ruptura del citoesqueleto Liberación de Acido Araquidónico y producción de ROS Activación de NOS con producción de NO MUERTE CELULAR Referencias. PLA2:Fosfolipasa A2 / ROS: Especies reactivas del oxígeno / NOS: Oxido Nítrico Sintasa / NO: Oxido Nítrico Ca 2+ des de los de pó si tos in tra ce lu la res por par te del ino si tol tri - fos fa to (IP3). La neu ro to xi ci dad del glu ta ma to se de be prin ci pal men te al au men to de la per mea bi li dad al Ca 2+ , sien do de pen dien te de la ru ta es pe cí - fi ca de in gre so de Ca 2+ : no es lo mis mo el Ca 2+ que in gre sa por ca - na les ti po L que el que en tra vía re cep tor NM DA. La ex pli ca ción es que el Ca 2+ que en tra por el re cep tor NM DA se acu mu la en sus cer - ca nías. La lo ca li za ción es pa cial de los re cep to res post si náp ti cos pa - ra ase gu rar una res pues ta rá pi da, po dría ser apo ya da por la exis ten - cia de com po nen tes mo le cu la res que se aso cian a los re cep to res pa - ra ga ti llar la trans duc ción de las se ña les de pen dien tes de Ca 2+ (16). Uno de esos com po nen tes son las pro teí nas gua ni la to ki na sas aso - cia das a las mem bra nas (MA GUKs), co mo la PSD-95. Es tas pro teí - nas es tán uni das al ex tre mo C-ter mi nal del re cep tor NM DA. Cuan do es te re cep tor se ac ti va, la PSD-95 activada por el Ca 2+ ingresado, inte rac túa con la óxi do ní tri co sin ta sa (NOS) a tra vés de sus do mi - nios PDZ, re sul tan do la PSD-95 el "link" en tre el re cep tor NM DA y la NOS. Lue go de es ta ac ti va ción, la NOS pro du ce óxi do ní tri co (NO) y anión su pe ró xi do (O •- 2), con la con si guien te for ma ción de pe ro xi ni - tri tos. Pro ba ble men te por es te mo ti vo la NOS se ac ti va pre fe ren cial - men te por el Ca 2+ que en tra por el re cep tor NM DA y no por el Ca 2+ que in gre sa por otras vías (Fi gu ra 3) (8, 12). In te gra ción de los tres me ca nis mos No só lo el Ca 2+ es tá in vo lu cra do en el da ño neu ro nal cau sa do por so brees ti mu la ción de re cep to res a ami noá ci dos ex ci ta to rios (EAA), si no que tam bién la acu mu la ción de RL tie ne par ti ci pa ción, pro ba - ble men te por in du cir la de ple ción de glu ta tion (GSH) y, en con se - cuen cia, ge ne rar es trés oxi da ti vo y por que el au men to de Ca 2+ in - tra ce lu lar in du ce la ac ti va ción de mu chas en zi mas, lo cual ge ne ra una cas ca da de even tos que in clu yen la for ma ción de RL y con du - ce a la muer te neu ro nal. Am bos me ca nis mos ac túan con cer ta da - men te pa ra in du cir la in ju ria neu ro nal (Fi gu ra 4). El vín cu lo crí ti co en tre la ex ci to to xi ci dad y la ge ne ra ción de ROS es el Ca 2+ : és te es trans por ta do ha cia el in te rior de la mi to con dria por un trans por ta dor "uni por ter" pa ra man te ner ba jos los ni ve les de Ca 2+ ; cuan do es li be ra do en ex ce so, los RL sa len de la mi to con dria. El de te rio ro de la re ge ne ra ción de ATP mi to con drial co mo con se - cuen cia de la in hi bi ción de la ca de na de trans fe ren cia elec tró ni ca o de una dis mi nu ción de las en zi mas del me ta bo lis mo ener gé ti co pue de au men tar la pro duc ción de O •- 2 en la mi to con dria, lo cual em peo ra la eli mi na ción fi sio ló gi ca de ROS de bi do a la de ple ción de GSH por fal ta de ATP, con du cien do a un au men to en el in flu jo de Ca 2+ por oxi da ción de los ca na les y pe ro xi da ción de lí pi dos y pro teí nas. Las cé lu las que son so brees ti mu la das por afe ren cias ex ci to tó xi cas o que su fren dis mi nu ción de ni ve les de ATP, también au men tan los ni ve les de Ca 2+ in tra ce lu lar (por en tra da a tra vés de ca na les, des - de de pó si tos in tra ce lu la res, ac ti va ción de se gun dos men sa je ros) lo cual ac ti va pro tea sas, li pa sas y en do nu clea sas con la con si guien te de gra da ción de ma cro mo lé cu las. La ac ti va ción de re cep to res NM DA au men ta el da ño por ROS a los lí pi dos, lo cual pue de de ber se a que se ac ti van vías bio quí mi cas que pro du cen ROS, a que se de sa co pla la ca de na de trans por te elec tró ni co mi to con drial o a que se de pri men los sis te mas de fen si - vos con tra el da ño por ROS. A su vez, los ROS pue den in cre men tar la li be ra ción de glu ta ma to y dis mi nuir su cap ta ción, lle van do a una so brees ti mu la ción de los re cep to res. Con un neu ro trans mi sor ex ci ta to rio co mo el glu ta ma to y un ion mul ti fa cé ti co co mo el Ca 2+ , su re gu la ción en la si nap sis y el ci to - plas ma, res pec ti va men te, es ex tre ma da men te cos to sa y vul ne ra ble. Más aún, las ca rac te rís ti cas fuer te men te ae ró bi cas del me ta bo lis - mo neu ro nal im pli can que el caos de una in ju ria oxi da ti va lle va el ries go de una acu mu la ción de ROS (11). Una vía co mún fi nal pa ra la muer te ce lu lar pa to ló gi ca, que in vo lu - cra ge ne ra ción de ROS, au men to de Ca 2+ in tra ce lu lar, ex ci to to xi ci - dad y/o apop to sis, ha si do im pli ca da en di ver sas en fer me da des neu ro de ge ne ra ti vas y tras tor nos psi quiá tri cos (2). El nú me ro de en fer me da des re la cio na das a RL es cre cien te e in clu - ye las dos ma yo res cau sas de muer te, cán cer y ate ros cle ro sis. Una en fer me dad es una com bi na ción de cam bios que tie nen efec - tos no ci vos en la fun ción y en mu chos ca sos pue den con du cir a la muer te. Los RL es tán im pli ca dos en los cam bios aso cia dos con una gran va rie dad de tras tor nos incluyendo el envejecimiento. Los cam - bios ge ne ra dos en to das las cé lu las del cuer po, que son más o me - nos co mu nes a to das las es pe cies, pro du cen el pa trón de en ve je ci - mien to nor mal. Su per pues to so bre es te pa trón co mún de cam bio es tán los cam bios que di fie ren de in di vi duo a in di vi duo de bi do a di - fe ren cias ge né ti cas y a di fe ren cias en el en tor no que mo du lan el da ño por RL. Es tos pa tro nes pue den vol ver se pro gre si va men te más dis cer ni bles con el tiem po y en al gu nos in di vi duos pue den ser re - co no ci dos co mo en fer me da des. La pro ba bi li dad de de sa rro llar cual - quie ra de es tas en fer me da des de be ría de cre cer cuan do se dis mi nu - yen las reac cio nes de RL, por me dio de la res tric ción ca ló ri ca, del uso de an tio xi dan tes, o de la ad mi nis tra ción de en zi mas an tio xi - dan tes co mo la glu ta tion pe ro xi da sa (GSHPx) y su pe ró xi do dis mu - ta sa [SOD]. En con se cuen cia, es evi den te que exis te una re la ción di rec ta en tre las en fer me da des que in vo lu cran reac cio nes de RL y el en ve je ci - mien to (15). 15 // PSICOFARMACOLOGÍA

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