Views
8 years ago

Psicofarmacología 15

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

FIGURA 2 MECANISMO DE

FIGURA 2 MECANISMO DE ACCIÓN DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G En su con for ma ción inac ti va con tie nen las su bu ni da des a, b y g y la a es tá uni da a la gua no si na di fos fa to (GDP). La ac ti va ción de una pro teí na G es ini cia da por la unión del ago nis - ta a su re cep tor, ge ne rán do le a és te un cam bio con for ma cio nal que es trans mi ti do a la pro teí na G cau san do que la su bu ni dad Ga li be re el GDP y se una al GTP (Fi gu ra 2). Pos te rior men te, la su bu ni dad a se di so cia de la bg y ca da uno de es tos com po nen tes es ca paz de ac ti var dis tin tos efec to res, in de pen dien te men te uno del otro. La se - ña li za ción ter mi na cuan do la su bu ni dad a hi dro li za GTP, vuel ve al es ta do uni do a GDP y se rea so cia con el dí me ro bg pa ra vol ver a for - mar el he te ro trí me ro inac ti vo (13). La unión del GTP a la su bu ni dad Ga al te ra la con for ma ción de 3 re gio nes "in te rrup to ras" en di cha su - bu ni dad, que son sus si tios de con tac to pri ma rio con Gbg, pro mo - vien do la di so cia ción de las su bu ni da des. El in ter cam bio de nu cleó - ti dos de gua ni na pue de ocu rrir es pon tá nea men te, pe ro es ace le ra do por el re cep tor ac ti va do por el ago nis ta y re tar da do por la unión a Gbg. Es de cir que el re cep tor es un es ti mu la dor de la di so cia ción de los nu cleó ti dos de gua ni na y la Gbg un in hi bi dor. La ac ti va ción de la pro teí na G de pen de de la ta sa a la cual el re cep - tor uni do al li gan do ca ta li za el in ter cam bio de GDP por GTP en la su bu ni dad a. Lue go del in ter cam bio, la su bu ni dad a se di so cia del re cep tor y de bg. El tiem po que Ga-GTP y Gbg pue den in te rac tuar con los efec to res, es tá de ter mi na do por la ta sa a la cual Ga hi dro li - za el GTP a GDP. Lue go de la hi dró li sis, la Ga-GDP se une a Gbg con al ta afi ni dad y ter mi na su se ña li za ción (9, 20). La inac ti va ción re quie re la hi dró li sis del GTP uni do a Ga, des pla zan do el equi li brio de la reac ción a fa vor de la re-aso cia ción de las su bu ni da des (17) (Fi gu ra 3). El tiem po de vi da de Ga-GTP y sus even tos de se ña li za ción aso cia - dos, es tá dic ta do por el tiem po de vi da del com ple jo bg (18). Mu chos de los efec tos fi sio ló gi cos de las pro teí nas G he te ro tri mé ri - cas es tán de ter mi na dos por sus su bu ni da des a ac ti va das (GTP uni - do), las cua les in te rac túan con efec to res ta les co mo la en zi ma ade - ni lil ci cla sa y la fos fo li pa sa C. A su vez, la ter mi na ción de es tas res pues tas es de pen dien te de la ta sa de de sac ti va ción de Ga, lo cual ocu rre por hi dró li sis de GTP a GDP, con du cien do a la re-unión con las su bu ni da des bg y a la re-for ma ción del he te ro trí me ro inac ti vo (21). Có mo una pro teí na G con vier te la in for ma ción tem po ral di ná mi ca en res pues tas ce lu la res apro pia das, de pen de de la ci né ti ca del pro ce so de trans duc ción. Una ci né ti ca rá pi da per mi te a la cé lu la pre ser var in for ma ción tem po ral, mien tras que res pues tas más len tas pue den ser úti les pa ra fil trar, in te grar y me diar res pues tas (12). Las pro teí nas G com pren den una su per fa mi lia que in clu ye al me nos 17 iso for mas de Ga, 5 Gb y 6 Gg, per mi tien do mu chas com bi na cio - nes po si bles (6). Se han des crip to dis tin tas fa mi lias de pro teí nas G que se aco plan a dis tin tos re cep to res. En tre ellas, se pue den men - cio nar: la pro teí na Gs, que es ti mu la la ade ni lil ci cla sa, o sea que au - men ta los ni ve les de AMPc (por ejem plo, el re cep tor do pa mi nér gi co D 1 ); la Gi, que in hi be la ade ni lil ci cla sa, o sea que dis mi nu ye los ni - ve les de AMPc (por ejem plo, el re cep tor do pa mi nér gi co D 2 , el re - cep tor me ta bo tró pi co glu ta ma tér gi co 4, 6 y 7 y el re cep tor mus ca rí - ni co M 4 ) y la Gq, que es ti mu la la fos fo li pa sa C (PLC), la cual ge ne - ra dia cil gli ce rol (DAG) e ino si tol tri fos fa to (IP 3 ), fa vo re cien do la sa - li da de Ca 2+ des de el re tí cu lo en do plás mi co y es ti mu lan do a la pro - teína ki na sa C (PKC) (12) (Fi gu ra 4). FIGURA 3 FIGURA 4 EL CICLO DE LA GTPASA PARA LAS PROTEÍNAS G 12 // PSICOFARMACOLOGÍA

Re gu la ción de sis te mas de pro teí nas G Las cé lu las tie nen me ca nis mos re gu la to rios que li mi tan la du ra ción de la se ña li za ción: co mo la su bu ni dad a de la pro teí na G tie ne una ac ti vi dad GT Pá si ca len ta, es tos me ca nis mos la ace le ra rían, dis mi - nu yen do la du ra ción de la se ñal. La re gu la ción a cor to pla zo de la se ña li za ción ocu rre tan to a ni vel del re cep tor co mo de la pro teí na G. El me ca nis mo re gu la to rio a ni - vel del re cep tor, es la des co ne xión del ago nis ta de pen dien te de la pro teí na G trans duc to ra a tra vés de la fos fo ri la ción por ki na sas de re cep to res aco pla dos a pro teí na G (GRKs), unión de una pro teí na lla ma da arres ti na, la des fos fo ri la ción del re cep tor en en do so mas y el re ci cla do del mis mo a la mem bra na (5). Un se gun do me ca nis mo in - vo lu cra la down-re gu la tion del nú me ro de re cep to res aco pla dos a pro teí na G, con du cien do a una de sen si bi li za ción a lar go pla zo. Tam bién la se ña li za ción por pro teí na G pue de ser in hi bi da por pro - teí nas que ac ti van las ac ti vi da des GT Pá si cas pa ra ha cer que la su - bu ni dad a vuel va a su es ta do inac ti vo de unión a GDP. Las pro teí - nas re gu la do ras de la se ña li za ción por pro teí na G se de no mi nan Re - gu la tors of G Pro tein Sig na lling (RGS). Son ele men tos cla ve que re - du cen la se ñal ge ne ra da por la unión de hor mo nas, pép ti dos u otros li gan dos a sus res pec ti vos re cep to res aco pla dos a la pro teí na G (3). La ca pa ci dad de las cé lu las de re gu lar la se ña li za ción a ni vel del re - cep tor y de la pro teí na G pa re ce re dun dan te, pe ro jue gan dis tin tos ro les: las GRKs pre vie nen que li gan dos adi cio na les ac túen so bre los re cep to res, mien tras que las pro teí nas RGS, me dian te la inac ti va - ción de las pro teí nas G, acor tan la se ñal que ya fue ge ne ra da (5). El "en cen di do" lo pro vee la unión del ago nis ta al re cep tor y el "apa - ga do" la RGS (19). Fa mi lia de pro teí nas RGS- me ca nis mo de ac ción En la dé ca da de 80 se iden ti fi có la pri me ra pro teí na ac ti va do ra de GT Pa sa (GAP) en la le va du ra (SST2), en la que se en con tra ron mu ta cio nes que fa lla ban en el de sa rro llo de una down -re gu la tion de la res pues ta a fe ro mo nas (hor mo nas de atrac ción se xual) que es me dia da por la pro teí na G. La SST2 se ex pre sa a un ba jo ni vel en for ma con ti nua y es ac ti va da trans crip cio nal men te por la fe ro - mo na. Su in duc ción pa re ce ser res pon sa ble de la de sen si bi li za - ción por fe ro mo nas. La gran im por tan cia de es tas pro teí nas se ba sa en da tos ex pe ri men - ta les don de se ob ser va que la pér di da de la fun ción GAP con du ce a la hi pe rac ti va ción de la vía de se ña li za ción, con sis ten te con una vía de ac ción pri ma ria pa ra su pri mir la se ña li za ción por pro teí na G (21). Has ta ha ce po cos años era acep ta do que en ma mí fe ros las hor mo - nas y los neu ro trans mi so res usa ban un re cep tor aco pla do a pro teí na G, una pro teí na G y un efec tor pa ra trans mi tir la se ñal a tra vés de la mem bra na. Sin em bar go, en 1996 se des cu brió que tam bién en or - ga nis mos su pe rio res ha bía una fa mi lia de pro teí nas re gu la do ras de la se ña li za ción por pro teí na G, lla ma das RGS (re gu la tors of G pro - tein sig na lling) que re pre sen ta ron el cuar to com po nen te de la vía de se ña li za ción, ya que se unen a la su bu ni dad Ga ac ti va da pa ra blo - quear su ac ti vi dad. Has ta el mo men to se han des crip to apro xi ma da - men te 16 RGS di fe ren tes (RGS 1-15 y GAIP) (13). Es tas pro teí nas se agru pa ron en una fa mi lia por con te ner do mi nios RGS, los cua les con sis ten en un blo que de 120 ami noá ci dos que es tá evo lu ti va men - te con ser va do (6, 18). Mu chos miem bros de es ta fa mi lia po seen do - mi nios mo du la res que sir ven co mo si tios de unión pa ra va rias pro - teí nas (10). Por la gran ubi cui dad de la pro teí na G, las RGS es ta rían in vo lu cra das en mo du lar di fe ren tes fun cio nes ce lu la res co mo la pro - li fe ra ción, la di fe ren cia ción, la res pues ta a neu ro trans mi so res, el trá fi co a tra vés de la mem bra na y el de sa rro llo em brio na rio. Al me nos una RGS se ex pre sa en ca da ór ga no y mu chos te ji dos pue - den ex pre sar múl ti ples RGS. En el ce re bro, por ejem plo, se ex pre san 9 RGS di fe ren tes, con al gu nas res tric cio nes a re gio nes y ti pos ce lu - la res es pe cí fi cos. Por ejem plo, el RGS-9 es tá al ta men te en ri que ci do en las re gio nes es tria ta les, in clu yen do el Cau da do y el Pu ta men, el Nú cleo Ac cum bens y el Tu bér cu lo Ol fa to rio. Den tro de la cor te za, el RGS-4 mues tra una dis tri bu ción es pe cí fi ca de ca pa (ca pas II, III y V). El RGS-3 se en cuen tra es pe cial men te en el tá la mo y el RGS-10 en la ca pa gra nu lo sa del gi ro den ta do del hi po cam po (9). Aun que hay dis tin ta dis tri bu ción ana tó mi ca de las RGS, no pa re ce - rían es tar re la cio na das a un sis te ma de neu ro trans mi sión es pe cí fi co (15), pe ro sí a una de ter mi na da fa mi lia de pro teí na G, re gu lan do Gi y Gq pe ro no Gs. El me ca nis mo de ac ti va ción de la ac ti vi dad GT Pá si ca pa re ce ría ser por unión y es ta bi li za ción de la pro teí na G en su es ta do de tran si - ción pa ra la reac ción de hi dró li sis (21) (Fi gu ra 5). FIGURA 5 ACTIVACIÓN DE ACTIVIDAD GTPÁSICA PSICOFARMACOLOGÍA // 13

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015