Las RGS pue den ac tuar co mo re gu la do res ne ga ti vos, tan to ac ti - vando la ac ti vi dad GT Pa sa co mo in hi bien do la li be ra ción de GDP, pa ra im pe dir que se una el GTP. Se co no cen tam bién otros me ca - nis mos de ac ción de las RGS: pue den fun cio nar co mo an ta go nis - tas de efec to res y au men tan do la afi ni dad de la su bu ni dad Ga por bg lue go de la hi dró li sis del GTP, ace le ran do así la re-for ma ción del he te ro trí me ro (5). La RGS-1, la RGS-4 y la GAIP se unen con al ta afi ni dad a las for - mas ac ti va das de Gi, G0 y Gq-GDP-AIF4, una con for ma ción que se cree que si mu la el com ple jo pen ta va len te del es ta do de tran si ción de la reac ción de GT Pa sa y ace le ra su hi dró li sis (7). La RGS-4, es - pe cí fi ca men te ac ti va la Gai y Gaq es ta bi li zan do la tran si ción GTP- GDP y se lo ca li za en la mem bra na (4, 22). En ge ne ral, las RGS son in du ci das por la ac ti va ción del re cep tor pa ra que se fre ne la se ña li - za ción. Si re gu la Gi, acor ta la du ra ción de la se ñal y se va a ob ser - var un au men to en los ni ve les de AMPc. Si re gu la Gq, acor ta la du - ra ción de la se ñal y se va a ob ser var una in hi bi ción de la ac ti va ción de la vía de la MAP ki na sa (MAPK) (11). RGS e in ter ven ción far ma co ló gi ca en en fer me da des Co mo la so breex pre sión de la ac ti vi dad RGS al te ra las cas ca das de se ña li za ción, las pro teí nas RGS re pre sen tan po ten cia les blan cos pa - ra agen tes te ra péu ti cos. Por ejem plo, la ad mi nis tra ción de un com pues to que ge ne re up re - gu la tion de una RGS po dría ser tan efec ti vo co mo ad mi nis trar un an - ta go nis ta pa ra pre ve nir la ini cia ción de una vía de se ña li za ción (5). Por otro la do, los in hi bi do res de RGS po drían ser uti li za dos co mo po ten cia do res de fun cio nes de ago nis tas en dó ge nos, pa ra au men tar la es pe ci fi ci dad de un ago nis ta exó ge no o pa ra blo quear la se ña li za - ción por RGS de un efec tor (21). In hi bi do res de la pro teí na RGS-4 di ri gi dos a las re gio nes in vo lu cra - das en el con trol del do lor (co mo la sus tan cia gris pe ria cue duc tal), pue den ser vir co mo anal gé si cos. Al ha ber me nos RGS-4 en zo nas co mo el Nú cleo Ac cum bens, los opioi des po drían lle gar al efec to anal gé si co de sea do, re du cien do el po ten cial ries go de de pen den cia, su gi rien do la po si bi li dad de re que ri mien tos me no res de do sis. Pa ra apa gar la se ñal, la pro teí na G de be cli var el a-fos fa to del GTP en una reac ción que re quie re la aso cia ción del di cho fos fa to con el oxí ge no de una mo lé cu la de agua. Pa ra ca ta li zar es ta reac ción, los áto mos de ben ubi car se ad ya cen tes a cier tos re si duos de ami - noá ci dos de la su bu ni dad Ga. Cuan do em peo ra la ca pa ci dad de es tos ami noá ci dos de es ta bi li zar ese com ple jo, la hi dró li sis del GTP es más len ta; por ejem plo si hay po ca can ti dad de pro teí na RGS y, en con se cuen cia, la ter mi na ción de la se ñal es tá re tra sa - da, se pue den pro du cir tras tor nos ca rac te ri za dos por se ña les ex ce - si vas y per sis ten tes. Al gu nas en fer me da des pa re cen re sul tar de mu ta cio nes en ge nes que co di fi can pa ra las pro teí nas RGS. La re gio na li za ción de las RGS en el SNC ase gu ra la es pe cia li za ción y com par ti men ta li za ción de las dis tin tas fun cio nes pro tei cas y, da - do su am plio rol en la se ña li za ción ce lu lar, su se lec ti va dis fun ción pue de con tri buir a en fer me da des es pe cí fi cas. La ex pre sión de RGS- 10, por ejem plo, es tá re du ci da du ran te las con vul sio nes agu das, lo cual de mues tra la ca pa ci dad de es ta RGS de ser di ná mi ca men te re - gu la da. El RGS-2 pre sen ta una up re gu la tion lue go de la in duc ción de con - vul sio nes en mo de los ex pe ri men ta les de epi lep sia (10). Du ran te el stress, el CRF (fac tor li be ra dor de cor ti co tro pi na), ac túa es ti mu lan do la ade ni lil ci cla sa, lo cual im pli ca ría un au men to en RGS-4 pa ra que la Gi es té de sac ti va da y por lo tan to no in hi ba a la ade ni lil ci cla sa. El stress cró ni co dis mi nu ye el RGS-4 en el nú cleo pa ra ven tri cu lar (PVN) pe ro au men ta en el lo cus coe ru leus (LC). Lo pri me ro po ten cia la fun ción Gi e in hi be la ade ni lil ci cla sa con tri bu - yen do a la re troa li men ta ción ne ga ti va so bre el eje HPA (hi po tála mopi tui ta rio-adre nal). El au men to de RGS-4 en el LC dis mi nu ye la fun - ción de Gi y se pro du ce una up re gu la tion de la vía del AMPc (17). RGS en la es qui zo fre nia Uti li zan do la téc ni ca de ADN mi croa rrays, se en con tró que la ex pre - sión del RGS-4 es ta ba re du ci da (50 a 84 %) en la ma yo ría de los pa cien tes. Es ta pro teí na re du ce la du ra ción de la res pues ta de las neu ro nas lue go de la li be ra ción del neu ro trans mi sor que se une a un re cep tor aco pla do a la pro teí na G, ya sea pre si náp ti co o post si náp - ti co in clu yen do el re cep tor me ta bo tró pi co glu ta ma tér gi co (Gq y Gi), el 5-HT 2 (Gq), el M 1 (Gq) y el D 2 (Gi). Mir nics y col. (16) en con tra - ron que el RGS-4 (en tre 7800 ge nes eva lua dos) es ta ba al te ra do en la ma yo ría de los pa cien tes es qui zo fré ni cos. Es ta dis mi nu ción se de - be a una dis mi nu ción en el ni vel de la trans crip ción. De 70 ge nes que ma pean en la mis ma "re gión cro mo só mi ca de sus cep ti bi li dad" pa ra la es qui zo fre nia, el RGS-4 es el úni co que mues tra un cam bio con sis ten te. Es ta dis mi nu ción no se ob ser vó en otras en fer me da des psi quiá tri cas. Otros miem bros de la fa mi lia de las RGS pue den "com pen sar" la fun ción dis mi nui da de RGS-4 y pue de no ob ser var se un efec to fun - cio nal ne to. El efec to de la de fi cien cia de RGS-4 en cir cui tos neu - ra les es pe cí fi cos tam bién de pen de del ba lan ce en tre la se ña li za ción ex ci ta to ria e in hi bi to ria (16). Exis ten dos po ten cia les me ca nis mos que ex pli ca rían la dis mi nu ción de la ex pre sión de la pro teí na RGS-4 en la es qui zo fre nia: 1) Co mo la es qui zo fre nia es una en fer me dad mul ti fac to rial con múl - ti ples lo ci (si tios cro mo só mi cos) ge né ti cos im pli ca dos en el pa trón he re di ta rio, la dis mi nu ción del RGS-4 po dría re fle jar un fac tor de sus cep ti bi li dad he re di ta rio. El RGS-4 ma pea en la re gión 1q21-22 (2), lo cus de sus cep ti bi li dad de la es qui zo fre nia. 2) La dis mi nu ción en el RGS-4 po dría ser una res pues ta adap ta ti va aso cia da a la es qui zo fre nia, pa ra com pen sar la re duc ción en el nú - me ro o fun cio na mien to de la si nap sis. En la in fan cia, la gran den si - dad si náp ti ca po dría com pen sar la efi ca cia si náp ti ca em peo ra da, pe ro al lle gar a la ado les cen cia don de ocu rre la "po da si náp ti ca", se "ha ría evi den te" esa fal ta de si nap sis ya que que da rían me nos si nap - sis que lo nor mal. Es pro ba ble que en la es qui zo fre nia las neu ro nas in duz can una down re gu la tion de la RGS-4 co mo me ca nis mo pa ra res tau rar los ni ve les de se ña li za ción por pro teí na G pre-po da, re sul - tan do en una pér di da de la ac ti vi dad GAP de la RGS-4 y una pro - lon ga ción de la se ña li za ción a tra vés de pro teí na G (16). En la es - qui zo fre nia es tán dis mi nui dos tan to los mar ca do res pre si náp ti cos co mo los post si náp ti cos, lo cual re fle ja una re duc ción en el nú me ro de con tac tos si náp ti cos for ma dos. Es to se pue de de ber a una po da si náp ti ca ex ce si va. Los ha llaz gos de una dis mi nu ción en los ni ve les de RGS-4 en la es - qui zo fre nia, im pli can que se tra ta ría de una en fer me dad con una dis fun ción en la co mu ni ca ción si náp ti ca. Ex pe ri men tos re cien tes don de se en con tró una dis mi nu ción en la ex pre sión de ge nes re la - cio na dos con el me ta bo lis mo ce lu lar, co mo la ma la to des hi dro ge na - sa, apo yan la idea de la exis ten cia de de fec tos en la co mu ni ca ción neu ro nal, co mo fac to res re le van tes en la pa to fi sio lo gía de la en fer - me dad (14). Cam bios en RGS: su sig ni fi ca do fi sio ló gi co El sig ni fi ca do fi sio ló gi co de una re duc ción en RGS de ter mi na la pro - lon ga ción de la se ña li za ción pre y post si náp ti ca. Es to ha si do aso - cia do con la exa cer ba ción de los sín to mas tí pi ca men te ex hi bi dos por su je tos con es qui zo fre nia cuan do se en fren tan a una si tua ción de stress. La de fi cien cia en RGS-4 po dría ser una con se cuen cia de la me nor efi cien cia de la li be ra ción pre si náp ti ca de neu ro trans mi sor co mo me ca nis mo com pen sa to rio pa ra res ta ble cer la neu ro trans mi sión nor - mal. Es to es con sis ten te con la efi ca cia te ra péu ti ca del ha lo pe ri dol y los an tip si có ti cos atí pi cos, los cua les tie nen co mo blan co re cep to - res aco pla dos a Gi o Gq que son re gu la dos por RGS-4. Los an tip si có ti cos tí pi cos co mo el ha lo pe ri dol son an ta go nis tas se - lec ti vos de los re cep to res D 2 aco pla dos a Gi, mien tras los atí pi cos an ta go ni zan tam bién el 5-HT 2A , in hi bien do Gi y Gq. El ha lo pe ri dol mo du la los ni ve les de trans crip to de RGS-4, mien tras que los atí pi - cos com pen sa rían la ca pa ci dad del RGS-4 de ac tuar co mo GAP en la es qui zo fre nia, in hi bien do la se ña li za ción hi pe rac ti va me dia da por Gi y Gq (16). ¿Qué re cep to res po drían es tar afec ta dos en el cir cui to que es tá al - te ra do en la es qui zo fre nia si la RGS-4 (re gu la do ra de Gi y Gq) es tá dis mi nui da? (Fi gu ra 2 y 6). (Ver: Fa del D. An tip si có ti cos Tí pi cos y Atí pi cos. Im pli can cias clí ni cas de sus di fe ren tes me ca nis mos de ac - ción. Psi co far ma co lo gía 2002; 14: pags 15-21). Re cep tor D 2 : Co mo es tá aco pla do a Gi, una dis mi nu ción de RGS-4 im pli ca ría una pro lon ga ción de la se ñal, por lo cual ha bría una ma - yor in hi bi ción de la pro duc ción de AMPc. Es to sig ni fi ca una me nor li be ra ción de neu ro trans mi so res des de el pun to de vis ta de los re - cep to res pre si náp ti cos (do pa mi na, glu ta ma to, ace til co li na) y una ma yor in hi bi ción de la des car ga de las neu ro nas GA BAér gi cas en la 14 // PSICOFARMACOLOGÍA
vía in di rec ta des de el pun to de vis ta de los re cep to res post si náp ti - cos, im pli can do una ac ti va ción mo to ra. Re cep tor 5-HT 2A : Co mo es tá aco pla do a Gq, una dis mi nu ción de RGS-4 im pli ca ría una per sis ten te ac ti va ción de la PKC. Co mo son re cep to res pre si náp ti cos de las neu ro nas do pa mi nér gi cas, que nor - mal men te in hi ben la li be ra ción de do pa mi na, la re duc ción de RGS- 4 lle va ría a una aún me nor li be ra ción de DA. Re cep tor M 1 : Si bien el ex ce so de DA in hi be la li be ra ción de Ach por unión al re cep tor D 2 , el re cep tor M 1 que es tá aco pla do a Gq ac - ti va per sis ten te men te a la PKC si hay dé fi cit de RGS-4, lo cual res - ta ble ce ría la des car ga de la neu ro na GA BAér gi ca. To dos es tos re sul ta dos con du cen a plan tear un in te rro gan te: ¿son me ca nis mos adap ta ti vos pa ra com pen sar el ex ce so de DA y res ta ble - cer la fun ción mo du la to ria nor mal del cir cui to o son fac to res cau sa les? Con clu sio nes En sín te sis, la cas ca da de even tos que mo du la la for ma ción y li be - ra ción de la se ñal pre si náp ti ca y la trans duc ción post si náp ti ca me - dia da por los re cep to res aco pla dos a pro teí na G, po dría ser un pun - to cla ve que es ta ría fa llan do en la es qui zo fre nia. La dis mi nu ción en los ni ve les de RGS-4 ob ser va da en la ma yo ría de los pa cien tes es qui zo fré ni cos eva lua dos, po dría ser un me ca nis mo adap ta ti vo pa ra com pen sar el ex ce so de do pa mi na (DA), de mo do de res ta ble cer la fun ción mo du la to ria nor mal del cir cui to. Es to es con sis ten te con la efi ca cia te ra péu ti ca del ha lo pe ri dol y los an tip si có ti cos atí pi cos, los cua les tie nen co mo blan co re cep to res aco pla dos a Gi o Gq, que son re gu la dos por RGS-4. Sin em bar go, no se pue de des car tar que es tos cam bios sean fac to - res cau sa les de la en fer me dad. Referencias BibliogrÆficas 1. Andreasen NC. Pieces of the schizophrenia puzzle fall into place. Neuron 1996; 16: 697-700. 2. Brzustowicz LM, Hodgkinson KA, Chow EWC, Honer WG and Basset AS. Location of a major susceptibility locus for familial schizophrenia on chromosome 1q21-q22. Science 2000; 288: 678-682. 3. Chowdari KV, Mirnics K, Semwai P, Wood J, Lawrence E, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK, Ferrell RE, Middleton FA, Devlin B, Levitt P, Lewis DA and Nimgaonkar, VL. Association and linkage analyses of RGS4 polymorphisms in schizophrenia. Hum Mol Genet 2002; 11(12): 1373- 1380. 4. De Vries L, Farquhar M G. 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