Psicofarmacología 15

DRA. VALERIA AYELLI

DRA. VALERIA AYELLI EDGAR Mé di ca, Es pe cia lis ta en Psi quia tría, Coor di na do ra de la Maes - tría Re gu lar en Psi co neu ro far ma co lo gía de la Uni ver si dad Fa - va lo ro. Uni ver si dad Fa va lo ro. So lís 453, 7º pi so. Ciu dad de Bue - nos Ai res. e-mail: ved ga r@in tra med .ne t.ar DR. GUSTAVO M. GUARDO Mé di co, Es pe cia lis ta en Psi quia tría, Do cen te Au to ri za do de la Fa cul tad de Me di ci na, Se cre ta rio del Ca pí tu lo de In ter con sul ta de AP SA. es muy al ta de bi do al uso de psi co far ma co te ra pia pa ra el tra ta mien - to de tras tor nos psi quiá tri cos co mór bi dos, al tra ta mien to de los efec - tos ad ver sos de una me di ca ción, pa ra au men tar el efec to de una me di ca ción o pa ra tra tar en fer me da des me di cas con co mi tan tes. Va rios fac to res de ben ser con si de ra dos al eva luar el sig ni fi ca do clí - ni co de una in te rac ción po ten cial, inclu yen do: a) la na tu ra le za de ca da una de las ac ti vi da des de la dro ga (sus tra to, in hi bi dor o in duc - tor) a ni vel en zi má ti co; b) la es ti ma ción de la po ten cia pa ra la in hi - bi ció n/in duc ción; c) la con cen tra ción del in hi bi do r/in duc tor a ni vel en zi má ti co; d) la sa tu ra bi li dad de la en zi ma; e) el gra do de me ta bo - li za ción del sus tra to a tra vés de es ta en zi ma (ver sus ru tas me ta bó li - cas al ter na ti vas); f) la pre sen cia de me ta bo li tos ac ti vos del sus tra to; g) la ven ta na te ra péu ti ca del sus tra to; h) la ac ti vi dad en zi má ti ca in - he ren te del in di vi duo, in for ma ción fe no tí pi ca /ge no tí pi ca; i) el ni vel de ries go del in di vi duo que ex pe ri men ta el efec to ad ver so (por ejem - plo, an cia nos) y j) des de una pers pec ti va epi de mio ló gi ca, la pro ba - bi li dad del uso con cu rren te. Co mo in hi bi do res po ten tes de CYP2D6, tan to la pa ro xe ti na co mo la fluo xe ti na tie nen el po ten cial de au men - tar las con cen tra cio nes plas má ti cas de me di ca men tos an tip si có ti cos me ta bo li za dos a tra vés de es ta en zi ma, in clu yen do per fe na zi na, ha - lo pe ri dol, tio ri da zi na y ris pe ri do na en pa cien tes que son me ta bo li za - do res rá pi dos de la CYP2D6. Es tu dios con tro la dos han de mos tra do es to pa ra la per fe na zi na con pa ro xe ti na y pa ra ha lo pe ri dol con fluo - xe ti na. La flu vo xa mi na, co mo in hi bi dor po ten te del CY P1A2, pue de in hi bir el me ta bo lis mo de la clo za pi na, re sul tan do en au men tos de las con cen tra cio nes plas má ti cas de es ta úl ti ma (15). Ca rac te rís ti cas de la me ta bo li za ción de los An tip si có ti cos atí pi cos La clo za pi na, olan za pi na y que tia pi na tie nen al gu nas ca rac te rís ti - cas en co mún (an tip si có ti cos atí pi cos aná lo gos de la clo za pi na con efec to mul ti re cep tor). Com par ten una es truc tu ra con un nú cleo tri - cí cli co y son me ta bo li za das por 3 vías me ta bó li cas prin ci pa les: N-oxi da ción, N-glu cu ro ni za ción y fa ses I y II de bio trans for ma ción con glu cu ro ni za ción an tes de la ex cre ción re nal. La ris pe ri do na tie ne ru tas me ta bó li cas en co mún con la zi pra si do na pe ro tie nen di fe ren cias en re la ción con otras vías prin ci pa les de me - ta bo li za ción: la mo lé cu la ben zi so xa zó li ca de la ris pe ri do na es oxi da - da por CYP2D6 al me ta bo li to ac ti vo 9-hi dro xi ris pe ri do na, mien tras que el ben zi so tia zol de la zi pra si do na es pri ma ria men te oxi da do por CY P3A4, pro du cien do de ri va dos sul fó xi do y sul fo na con ba jas afi ni - da des pa ra re cep to res blan co in vi tro. No se han re por ta do in te rac - cio nes far ma co ló gi cas en la prác ti ca clí ni ca aun que sí pro lon ga ción del in ter va lo QT. TABLA 1 ANTIPSICÓTICOS: METABOLISMO, EFECTOS INHIBITORIOS E INDUCTORES SOBRE LAS ENZIMAS DEL CYP450 Bromperidol (17, 26,16) Clorpromazina (54, 55, 58, 16) Clozapina (21,23,25,18,20,22,42,56,58,16) Flufenazina (58,16) Haloperidol (27-38, 54, 58,16) Olanzapina (39, 40-41,53,56-57,16) Perfenazina (54-55, 58,16) Pimozida (16) Promazina (16) Prometazina (16) Quetiapina (53, 56-57,16) Risperidona (43-45, 53,54, 56-58,16) Sertindol (54, 56,16) Tioridazina (46-50, 54,55,58,16) Tiotixeno (58,16) Ziprasidona (51-53, 56) Zuclopentixol (54, 16) Referencias: Metabolismo Inhibición Inducción 1A1 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4 AO GT ST QO mínimo moderado significativo • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • AO: aldehído oxidasa GT*:glucuronil transferasa ST*:sulfo-transferasa QO: quinona oxidoreductasa (*):la enzima posee dos o más variantes genéticas Antipsicóticos Atípicos PSICOFARMACOLOGÍA // 5

CLO ZA PI NA El ju go de po me lo (pro du ce in hi bi ción de CY P1A2), la ci me ti di na (in hi bi dor CY P1A2, CYP2D6 y CY P3A4) y los ISRS au men tan sig ni - fi ca ti va men te los ni ve les de clo za pi na. Arms trong y Step hans (59) pro po nen el uso con co mi tan te de clo za pi na e ISRS pa ra po der ad - mi nis trar do sis me no res de clo za pi na. La fluo xe ti na, ser tra li na o pa - ro xe ti na au men tan en 43% los ni ve les sé ri cos de clo za pi na y nor clo - za pi na (60). La flu vo xa mi na se mues tra co mo la más in hi bi to ria por su efec to so bre CY P3A4 y CY P1A2 (las dos prin ci pa les en zi mas me - ta bo li za do ras de la clo za pi na). La ad mi nis tra ción de flu vo xa mi na a pa cien tes que re ci ben clo za pi na pue de au men tar la con cen tra ción plas má ti ca es ta bles por un fac tor de 5 a 10. Los an tia rrít mi cos y el ri to na vir in hi ben tam bién el me ta bo lis mo de la clo za pi na. El an tip - si có ti co de be ser reem pla za do por olan za pi na (por ser me ta bo li za do por mu chas en zi mas y por fa se II) en el tra ta mien to con jun to con ri - to na vir. Al igual que la olan za pi na, la clo za pi na se ve afec ta da por el uso de ta ba co (prin ci pal in duc tor de CY P1A2). Se mi die ron las con cen tra cio nes sé ri cas de clo za pi na y su prin ci pal me ta bo li to, la des me til clo za pi na y re sul ta ron ser 40% me no res en los fu ma do res. Cual quier dro ga me ta bo li za da por CY P1A2 de be ría ad mi nis trar se a ma yo res do sis. Cuan do los pa cien tes aban do nan el há bi to del ta ba - co pue den apa re cer fe nó me nos de to xi ci dad. Co mo el efec to in duc - tor se es ta ble ce (y de sa pa re ce) en va rias se ma nas, los fe nó me nos de to xi ci dad pue den apa re cer des pués de va rias se ma nas de bien do dis - mi nuir se la do sis del psi co fár ma co cuan do un pa cien te de ci de de jar de fu mar. Los cam bios en la in ges ta ha bi tual de ca feí na al te ran el me ta bo lis mo de la clo za pi na en pa cien tes es qui zo fré ni cos. La in ges - ta de ca feí na de be ría ser mé di ca men te su per vi sa da y se re co mien - da el mo ni to reo de clo za pi na y de sus me ta bo li tos. Los an tie pi lép ti - cos (car ba ma ze pi na, fe ni toí na y fe no bar bi tal) son po ten tes in duc to - res de CY P3A4 de bien do mo ni to rear se los ni ve les de clo za pi na pa - ra lle gar a ni ve les te ra péu ti cos. En me nor me di da clo za pi na es me - ta bo li za da por CYP2C9 y CYP2C19. OLAN ZA PI NA La olan za pi na se mues tra se gu ra en el ca so de ser ad mi nis tra da en pa cien tes con po li far ma cia de bi do a 1) su ba jo po der de ac ción so - bre el me ta bo lis mo del CY P1A2 y CY P2A6 (in duc ción o in hi bi - ción), 2)la po si bi li dad de ser me ta bo li za da por más de una vía (fa- se I y fa se II con ju ga ción) y 3) el al to mar gen de se gu ri dad con al - tas do sis (ven ta na te ra péu ti ca). En ge ne ral to das las dro gas que ac - túen so bre el CY P1A2 pue den au men tar o dis mi nuir los efec tos de la olan za pi na (te ra péu ti cos o ad ver sos). El ta ba co es el prin ci pal in - duc tor del CY P1A2 y en me nor me di da del CY P2E1 y del CY P1A1. La adic ción al ta ba co tie ne una al ta pre va len cia en la ma yo ría de los paí ses sien do res pon sa bles del efec to so bre la in duc ción en zi má ti - ca los hi dro car buros aro má ti cos po li cí cli cos. Cuan do los pa cien tes de jan de fu mar pue de ocu rrir fe nó me no tó xi co con la dro ga al igual que con la clo za pi na. Es acon se ja ble en di chos ca sos dis mi nuir la do sis o mo ni to rear la. Con re la ción a los in duc to res no me di ca men to sos del CY P1A2 y olan za pi na se po drá men cio nar a: la ca feí na, las car nes asa das al car bón, el re po llo, re po lli to de bru se las, bró co li y el co li flor. El ju go de po me lo es un in hi bi dor no me di ca men toso de la olan za pi na. De - be te ner se pre cau ción con el uso con co mi tan te con el ISRS flu vo xa - mi na, y con la ci me ti di na por el po der in hi bi dor que po seen y por los ries gos de apa ri ción de efec tos ad ver sos o tó xi cos por la olan za - pi na. En me nor me di da la olan za pi na es me ta bo li za da por CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. QUE TIA PI NA Es me ta bo li za da por CY P2A6 y CY P3A4 (en ma yor me di da). Po see buen mar gen de se gu ri dad. Pre sen ta cier ta ana lo gía con la clo za - pi na y la olan za pi na (efec to mul ti re cep tor) al com par tir una es - truc tu ra con un nú cleo tri cí cli co y son me ta bo li za das por 3 vías me ta bó li cas prin ci pa les: N-oxi da ción, N-glu cu ro ni za ción y fa ses I y II de bio trans for ma ción con glu cu ro ni za ción an tes de la ex cre - ción re nal. Di fe ren te de la clo za pi na y la olan za pi na, la que tia pi - na no se me ta bo li za por CY P1A2, me ta bo li zán do se prin ci pal men - te por CY P3A4. La que tia pi na de be rá ser ad mi nis tra da con su mo cui da do con in hi bi do res de CY P3A4 pa ra man te ner ni ve les en san - gre se gu ros del an tip si có ti co. El au men to de la con cen tra cio nes de que tia pi na se pro du ce al ser coad mi nis tra da con fluo xe ti na, ser tra - li na, pa ro xe ti na o ci me ti di na, sien do la coad mi nis tra ción con flu - vo xa mi na la que pre sen ta ma yor ries go (por in hi bir am bos sis te - mas en zi má ti cos). RIS PE RI DO NA Es me ta bo li za da por CYP2D6 a su me ta bo li to ac ti vo 9-OH ris pe ri do - na. Te nien do po li mor fis mo CYP2D6, en los me ta bo li za do res po bres se me ta bo li za por CY P3A4. Cier ta evi den cia su gie re que los me ta - bo li za do res po bres de CYP2D6 tie nen po ca to le ran cia a los efec tos ad ver sos y se en cuen tran al tos ni ve les sé ri cos. Pa ra de ter mi nar si un pa cien te es po bre me ta bo li za dor se pue de rea li zar la prue ba con dex tro me tor fa no y lue go me dir los me ta bo li tos de CYP2D6 (O-de me - ti la ción de dex tro me tor fa no) en san gre u ori na. La ris pe ri do na pre - sen ta buen mar gen de se gu ri dad a al tas do sis. ZI PRA SI DO NA Se me ta bo li za prin ci pal men te por CY P3A4. Aún no se han en con tra do in te rac cio nes sig ni fi ca ti vas. De be te ner se par ti cu lar cui da do con los in hi bi do res de la me ta bo li za ción de CY P3A4: ne fa zo do ne, los an ti fún - gi cos itra co na zol y ke to co na zol, los an ti bió ti cos ma cró li dos y los an ti - re tro vi ra les. Exis te ries go de pro lon ga ción de QT. CY P1A2 y CYP2D6 pre sen tan un rol me nor en la me ta bo li za ción de la zi pra si do na. Enzimas P-450 y su interacción con los antipsicóticos CYP1A2 Es re co no ci da co mo una de las prin ci pa les en zi mas en el me ta bo lis - mo hu ma no. Res pon sa ble de la me ta bo li za ción de com pues tos en - dó ge nos co mo el es tra diol-17b y el uro por fi ri nó ge no. Los hom bres pre sen tan ma yor ac ti vi dad en zi má ti ca que las mu je res. No hay evi - den cias cla ras de la exis ten cia de po li mor fis mo. Al go ge ne ral men te des co no ci do por los psi quia tras es que el ta ba co es el prin ci pal in duc tor del CY P1A2 (61, 62) y en me nor me di da del 2E1 y del 1A1. La adic ción al ta ba co tie ne una al ta pre va len cia en la ma yo ría de los paí ses sien do los hi dro car bu ros aro má ti cos po li cí - cli cos los res pon sa bles del efec to so bre la in duc ción en zi má ti ca. Cuan do los pa cien tes de jan de fu mar pue den ocu rrir fe nó me nos tó - xi cos con los an tip si có ti cos. Es acon se ja ble en di chos ca sos dis mi - nuir la do sis o rea li zar un mo ni to reo. De bi do a su es tre cho ran go te - ra péu ti co la clo za pi na de be ser aten ta men te mo ni to rea da cuan do un fu ma dor aban do na el há bi to, te nien do en cuen ta que el efec to in - duc tor pue de de sa pa re cer re cién a la se ma na. La flu vo xa mi na y la ci pro flo xa ci na se pre sen tan co mo los prin ci pa - les in hi bi do res en zi má ti cos. Los ni ve les de an tip si có ti cos pue den lle gar a au men tar de 5 a 6 ve ces con la coad mi nis tra ción de flu vo - xa mi na que al in hi bir con jun ta men te CY P3A4 Y CY P1A2 (res pon sa - bles del me ta bo lis mo de la clo za pi na) de be ser coad mi nis tra da y mo ni to rea da cui da do sa men te. TABLA 2 DROGAS METABOLIZADAS POR CYP1A2 SUSTRATOS Antipsicóticos Clorpromacina Clozapina Olanzapina Haloperidol Tioridazina Trifluoperazina Ziprasidona Antidepresivos Amitriptilina (a) Clorimipramina (a) Desimipramina (a) Imipramina (a) Fluvoxamina (b) Maprotilina Mirtazapina (b) Nortriptilina SUSTRATOS INDUCTORES INHIBIDORES Otras drogas Acetanilida Aminofilina Antipirina Cafeína Ciclobenzaprina Dacarbazina Estradiol Fenacetina Grepafloxacina Metoclopramida Mexiletina Propafenona Propanolol Riluzol Ritonavir Ropinirol Ropivicaína Tacrina Tamoxifeno Teofilina Verapamilo R-Warfarina Tamoxifeno Cafeína Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Primidona Nicotina Omeprazol Rifampina Ritonavir No medicamentosos Carnes asadas al carbón Repollo Repollito de Bruselas Bróccoli Coliflor Anatazol Cimetidina Ciprofloxacina Claritromicina Diltiazem Enoxacina Eritromicina Etinil estradiol Isoniazida Ketoconazol Levofloxacina Mexiletina Mibefradil Norfloxacina Antidepresivos Citalopram Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Tricíclicos terciarios No medicamentosos Jugo de pomelo Referencias: (a) Demetilados por 1A2 y luego metabolizados por 3A4, 2D6, 2C9 y 2C19. (b) Comparten metabolización con otras CYP 6 // PSICOFARMACOLOGÍA