Psicofarmacología 16

DRA. VICTORIA FERNANDEZ

DRA. VICTORIA FERNANDEZ PINTO Médica Psiquiatra UBA. Miembro del Grupo Universitario de Neuropsicofarmacología de la 1ª Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina, UBA. Tel: 4787-3975. Fax: 4832-6928 B) CEREBRO, TRONCO ENCEFÁLICO Y CEREBELO. Fuera del hipotálamo, pero dentro del SNC, las neuronas que sintetizan CRF se encuentran distribuidas anatómicamente en áreas extensas y específicas, como la corteza cerebral, el sistema límbico y ciertos núcleos del tallo cerebral. Si bien, las neuronas CRF están presentes en todas las regiones corticales, son más numerosas en la cortezas prefrontal, cingulada e insular. En regiones subcorticales se ha observado alta inmunoreactividad al CRF principalmente en la amígdala, en el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), en el hipocampo, en los núcleos talámicos posteromedial y mediodorsal, en el núcleo accumbens y en el bulbo olfatorio (BO). En el tronco cerebral el CRF se expresa en la sustancia gris periacueductal (PAG), en la sustancia nigra (SN), en los núcleos dorsal y medial del rafe (NDR y NMR), en el núcleo parabraquial (PB), en el locus coeruleus (LC) y en el núcleo del tracto solitario (NTS) (21,23). C)TEJIDOS PERIFÉRICOS. 1) PLACENTA Se ha comprobado la existencia de ARNm del CRF en placenta, con el correlato de altas concentraciones plasmáticas de CRF, en el transcurso del tercer trimestre de embarazo. Fuera de este período las mediciones plasmáticas del CRF son muy bajas o no de-tectables. La dramática elevación del CRF durante los últimos me-ses del período gestacional curiosamente, no se correlacionan con aumento de liberación de ACTH ni de GC plasmáticos. Esto es de-bido a la existencia de una proteína de unión específica al CRF, denominada CRF-binding protein (CRF-BP) que tiene la capacidad de unirse e inactivar funcionalmente al CRF (15,21) y esto coincide con el “período hiporespondente al estrés” (28). La CRF- BP de rata y humanos está estructuralmente conformada por una secuencia de 322 AA, comprobándose una homología del 85% entre ambas. Las dos poseen alta afinidad por el CRF tanto de la rata y del humano, pero muy baja afinidad por el CRF ovino. Los fragmentos del CRF, CRF 1-41-OH, CRF 6-33 y CRF 9-33, tienen alta afinidad por la CRF–BP, siendo inactivos al nivel de los receptores al CRF (Rs-CRF). Aunque la CRF-BP fue originalmente identificada en plasma, también está presente en el SNC, principalmente en la neocorteza, el hipocampo, la hipófisis, el núcleo central y basolateral de la amígdala (CeA- BLA), el BNST, el BO y el tallo cerebral. A nivel periférico, dicha proteína se encuentra en el hígado y en la placenta como fuera mencionado anteriormente. En el cerebro la CRF-BP se encuentra tanto en neuronas como en elementos gliales. Se ha postulado que la CRF-BP interviene en la terminación de acción del CRF luego de su liberación sináptica, junto a otros dos mecanismos complementarios: a) el clivaje del CRF en el espacio sináptico llevado a cabo por peptidasas y b) la internalización del complejo ligando-receptor. Estos tres mecanismos intervendrían en la modulación al largo plazo de la neurotransmisión del CRF. Recientemente se ha hipotetizado que la CRF-BP intervendría como un factor inducible que regula la activación del eje HPA y la neurotransmisión CRF extrahipotalámica (5,10,15,21,22,23). 2) GLÁNDULA SUPRARRENAL-PÁNCREAS-ESTÓMAGO-INTESTINO DELGADO-LIN- FOCITOS Y TESTÍCULO. Se ha observado CRF en la médula y corteza adrenal, en íntima proximidad a pequeños vasos sanguíneos, sugiriéndose su origen en las fibras autonómicas postganglionares. Se cree que en esta glándula este péptido actuaría en forma parácrina. El CRF también está presente en páncreas, estómago e intestino delgado. En esta última localización su ubicación es similar a la descripta en la glándula suprarenal. Fue detectado en las fibras nerviosas provenientes de las neuronas autonómicas de los plexos submucoso y mientérico, así como también en la proximidad de pequeños vasos sanguíneos. Los linfocitos tienen la capacidad de producir CRF, el cual una vez liberado, ejerce una función parácrina en células del sistema inmunitario y de las respuestas inflamatorias. En testículo y principalmente en las células de Leydig, también se ha detectado CRF (21). Vías centrales involucradas en la transmisión del factor liberador de corticotrofina. Dentro de las vías involucradas en el procesamiento del miedo y la ansiedad, el CRF es un neurotransmisor protagónico (15,23). En la actualidad se han comenzado a delinear las conexiones de redes neuronales intervinientes en las respuestas neuroendócrinas y conductuales que este neuropéptido modula (23). Se postula que el núcleo central de la amígdala (CeA) recibe aferencias provenientes del hipotálamo lateral y del NDR con transmisión CRF. A su vez el CeA envía eferencias al BMST, el cual proyecta ampliamente en el PVN (este núcleo también recibe estimulación del CRF originado en otras áreas hipotalámicas y en el NDR), produciéndose consecutivamente la activación del eje HPA con aumento de GC plasmáticos. Los corticosteroides tienen la capacidad de producir mecanismos de retroalimentación (feedback), de importantes consecuencias en tres niveles diferentes del circuito: a) A nivel del PVN y de la adenohipófisis los GC ejercen un feedback negativo b) Por el contrario a nivel del CeA dichas hormonas promueven un feedback positivo c) A nivel del hipocampo ventral (el cual proyecta vía el fornix al BNST), los corticoides producen un efecto de feedback negativo (12,23) La amígdala tiene proyecciones con transmisión CRF al núcleo PB, al hipotálamo lateral, al núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH) y a la formación reticular. Es interesante remarcar que en el BNST se encuentra una gran cantidad de cuerpos neuronales que expresan CRF. Este núcleo además de ser receptor de gran parte de eferencias del CeA y el encargado de enviar información al PVN, tiene importantes y reciprocas conexiones con núcleos del tronco cerebral reguladores del funcionamiento autonómico. El BNST se postula como de capital importancia en el procesamiento de respuestas hormonales y conductuales frente al estrés y el principal sitio de acción del CRF, en relación a la aparición del aumento del reflejo de sobresalto (startle) (8,11). Tanto el CeA, el PVN y el BNST envían eferencias al LC que son importantes para la focalización atencional ante un estímulo amenazante y en la generación de estados conductuales de alerta y vigilancia para la lucha o la huída. El CRF modula el alerta y la afectividad a través de su interacción con la sertonina (5HT) y la dopamina (DA), dado que los núcleos del rafe y la SN reciben inervación del CRF. Se ha reportado la expresión de CRF en neuronas colinérgicas tanto del núcleo tegmental laterodorsal como del núcleo pedunculopontino, interviniendo también en el procesamiento del alerta y la atención. Entre las eferencias de la amígdala cabe mencionar la que proyecta al núcleo VMH, dado que sería de importancia en la acción anorexígena del CRF (23). Receptores del factor liberador de corticotrofina (5,10,15,22,23). Con la implementación de estudios de clonación molecular se han 6 // PSICOFARMACOLOGÍA

diferenciado dos tipos de receptores a CRF (Rs-CRF): los receptores CRF1 (Rs-CRF1) y los receptores CRF2 (Rs-CRF2) Todos ellos poseen estructuralmente siete dominios transmembrana estando acoplados en su transducción a la proteína Gs–adenilatociclasa, siendo el segundo mensajero intracelular el AMPc. RECEPTORES DE FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROFINA TIPO 1 El R-CRF1 ha sido clonado en varias especies, entre las cuales se encuentran la rata, el ratón y el humano. En estas especies, se identifica una homología estructural del 98 % dentro de los 415 aminoácidos que conforman el receptor. En el dominio N-terminal extracelular hay cinco sitios posibles de N-glicosilación, mientras que en el primero y en el segundo loops transmembrana, así como también en el dominio C-terminal intracelular hay sitios potenciales de fosforilación por la acción de la proteinquinasa C. Derivado de un splicing alternativo, se ha identificado otra variante del R-CRF1 en la pituitaria de humanos, que muestra 29 aminoácidos adicionales en el primer bucle transmembrana, desconociéndose su significado funcional. LOS RECEPTORES A FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROFINA TIPO 2. Hay cuatro subtipos conocidos de Rs-CRF2: 1) el CRF2a, 2) el CRF2a-tr, 3) el CRF2b y 4) el CRF2d. El CRF2a es una proteína de 411 aminoácidos, con una identidad estructural del 71% respecto del CRF1. El CRF2b en cambio tiene 431 aminoácidos y difiere del CRF2a ya que los primeros 34 aminoácidos en el dominio N-terminal extracelular, son reemplazados por otros 54 aminoácidos diferentes. Otra variante del receptor CRF2 es la CRF2d, que ha sido identificado en amígdala e hipocampo de humanos. El CFR2a-tr es un subtipo de receptor recientemente clonado en la amígdala de la rata. Es una isoforma corta del CRF2a, que farmacológicamente se com- porta en forma similar al R- 2a. Como se mencionó anteriormente hay numerosas secuencias de aminoácidos idénticas entre los Rs-CRF1 y los Rs-CRF2, particularmente entre las regiones transmembrana 5 y 6, sitio principal de acoplamiento de la proteína G, con igual cascada de activación de segundo mensajero intracelular, en los dos subtipos de receptores. Localización anatómica de receptores a factor liberador de corticotrofina. Los Rs-CRF1 se encuentran en alta densidad, en la corteza prefrontal, en el núcleo colinérgico de Meynert, en los tubérculos cuadrigéminos superiores, en el núcleo BLA, en el cerebelo, en el núcleo rojo, en el núcleo del trigémino y en la adenohipófisis. En cambio los Rs-CRF2a están ampliamente distribuidos en el PVN, en el VHM, en el septum lateral, en el núcleo cortical y medial de la amígdala y en los núcleos serotonérgicos del rafe. Estos receptores tienen menor afinidad por el CRF en comparación con los Rs-CRF1. Por el contrario, otro neuropéptido de la familia del CRF, descubierto en el año1995, denominado urocortina (UCN), de 40 aminoácidos, posee mayor afinidad por los Rs-CRF2a y ha sido propuesta como el ligando endógeno de este receptor. Se cree que la UCN sería el equivalente de la urotensina de los peces. Se la encuentra expresada ampliamente en áreas neocorticales, en el núcleo de Edinger- Westphal, en el hipocampo, en los ganglios de la base, en el septum medial, en el núcleo cortical de la amígdala, en el PVN, en el VHM, en el núcleo rojo, en la SN, en el núcleo tegmental late-rodorsal, en el NDR y en la PAG. La UCN presenta una homología estructural del orden del 45% al 63% con el CRF humano, pero no participa en la activación del eje HPA ni en la liberación de ACTH en condiciones basales o en situaciones de estrés. Los Rs-CRF1 y los R-CRF2a se hallan en el hipocampo, el BO, la SISTEMA DEL CRF. R-CRF1 Y R-CRF2a Modificado de Dautzenberg y Hauger Trends Pharmacol Sci 2002; 23(2): 71-77. PSICOFARMACOLOGÍA // 7