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Psicofarmacología 17

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

FIGURA 2 • El

FIGURA 2 • El aislamiento del SCN no altera su capacidad de generar la señal circadiana • Un transplante de un SCN fetal en un huésped arrítmico restaura el ritmo circadiano Lámina terminal Quiasma óptico Hipófisis SCN Hipotálamo Infundíbulo tual, indicando que el sueño confiere una ventaja selectiva ya que existía en los mamíferos ancestrales y se mantiene en las poblaciones modernas. Clásicamente, la expresión de los ritmos circadianos tienen 3 componentes fundamentales: las vías aferentes, que transmiten los estímulos ambientales al reloj; el reloj mismo, que genera los ritmos biológicos, y las vías eferentes, que transmiten la información del reloj al resto del organismo (Figura 1). ¿Dónde se generan los ritmos circadianos? El núcleo supraquiasmático (SCN) constituye el lugar físico donde se genera el ritmo circadiano en el cerebro de los mamíferos. Contiene el mecanismo del “reloj maestro” (master clock), que es activado por los ciclos diarios de luz-oscuridad y fija el ritmo de 24 hs. para todos los demás ritmos fisiológicos del organismo. El SCN consiste en un pequeño par de núcleos del hipotálamo anterior, justo por encima del quiasma óptico, a cada lado del tercer ventrículo ventral, donde se encuentran los dos nervios ópticos provenientes de cada ojo (Figura 2). Cada núcleo contiene aproximadamente 10.000 neuronas y poseen un volumen de menos de 0.3 mm 3 . La maquinaria oscilatoria está contenida dentro de las neuronas individuales del SCN y es posible que las 20.000 células que componen el SCN sean células “reloj”, es decir que tendrían una naturaleza “autónoma”. El SCN está estratégicamente posicionado para recibir la entrada de la luz para la puesta en marcha del “reloj maestro”, lo cual es estimulado por el ciclo luz-oscuridad a través de vías que provienen de la retina y llegan al SCN, tanto en forma directa como indirecta. El descubrimiento del SCN como marcapaso circadiano se basó en 4 evidencias: • Es el sitio de terminación del tracto retino-hipotalámico (RHT) y la ablación del SCN anula los ritmos circadianos • Lesiones en el SCN sólo alteran la organización temporal de una función (no cambian la función) ¿Cómo llega la luz a la retina y cómo se transmite al SCN? La identidad de las moléculas fotorreceptivas en el ojo no está del todo clara. Se sugirió que se trataría de un receptor llamado Opsina (la melanopsina), cuyo ligando es un pigmento similar al retinal localizado en las células ganglionares. Los conos y bastoncitos no serían necesarios para la percepción de la luz circadiana. La vía de transducción fótica para la puesta en marcha del reloj difiere de la vía para la percepción visual en que el sistema circadiano tiene un mayor umbral para la respuesta a la luz e integra el estímulo lumínico a través de tiempos muchos más largos (minutos contra segundos) con respecto al sistema visual. La incidencia de la luz sobre la retina pone en marcha los ciclos luz-oscuridad en relación al día astronómico y provoca la aparición de señales endógenas. La salida circadiana precisa de las células del SCN es el resultado no sólo del ciclado transcripcional/traduccional de señales endógenas, sino también de una sensibilidad temporalmente ordenada de estas células “reloj” a la entrada desde la retina y otras estructuras cerebrales. Esta retroalimentación neuroquímica permite el control del SCN por respuestas neuronales que el propio núcleo generó previamente. La vía retino-hipotalámica conecta una población de células ganglionares de la retina, cuyo principal neurotransmisor es el glutamato, con las células del SCN. La sustancia P y el péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) modulan el proceso de puesta en marcha del reloj. VÍAS AFERENTES El SCN está constituido por un “núcleo” o “core” y una “cubierta” o “shell” (Figura 3). Las células dorsomediales del SCN conforman la “cubierta” del marcapaso circadiano y poseen como transmisores el péptido arginina-vasopresina (AVP) o la angiotensina II y el GABA. Las vías aferentes al SCN dorsomedial provienen del hipotálamo, del cerebro anterior y de la corteza límbica. Las células ventromediales del SCN conforman el “núcleo” del marcapaso circadiano y poseen como transmisores el polipéptido vasoactivo intestinal (VIP), el péptido liberador de gastrina (GRP) y el GABA. Las vías aferentes provienen de la aferencia visual primaria de la retina a través del RHT, las vías visuales secundarias que provienen de la hoja intergeniculada (IGL) del complejo geniculado lateral y las neuronas serotonérgicas provenientes del núcleo del Rafé. También hay señales neurohumorales que alcanzan el SCN. Por ejemplo, la hormona pineal melatonina influencia los ritmos circadianos: la activación del receptor de melatonina Mel 1a inhibe la descarga de las neuronas del SCN. La luz es el estímulo encarrilador que establece la fase y el período del marcapaso. El marcapaso es como un cronómetro que debe ser “re-seteado” repetidamente y que responde de forma diferente a la luz, a diferentes horas del día. El sistema circadiano no responde a estímulos visuales como los contornos, el movimiento, etc., sino a cambios en la cantidad total de luz. Sólo un subgrupo de células ganglionares de la retina son las que forman la “retina circadiana”: sus axones forman el RHT, proyec-tan al SCN y a la IGL, utilizando como neurotransmisor el glutamato. La IGL, a su vez, proyecta al SCN utilizando como transmisores el GABA y el neuropéptido Y (NPY). Parecería ser 6 // PSICOFARMACOLOGÍA

que la IGL modula el encarrilamiento transmitiendo la información de eventos no-fóticos al SCN. La IGL recibe aferencias de las mismas células de la retina que proyectan al SCN, lo cual sugiere que tendría un rol “integrador” de información fótica y no fótica para los ritmos circadianos. Las neuronas serotonérgicas del rafe dorsal inervan también el núcleo del SCN para modular su respuesta a la luz. La 5-HT inhibe las respuestas del SCN a la luz. VÍAS DE SALIDA La mayoría de las vías de salida desde el SCN proyectan hacia el hipotálamo, en especial al núcleo paraventricular (PVN), específicamente la zona subparaventricular (SPZ). También proyectan al área preóptica medial, área retroquiasmática, área hipotalámica tuberal, núcleo dorsomedial y área hipotalámica posterior. Fuera del hipotálamo, proyecta al cerebro basal anterior, el tálamo y la IGL. Las neuronas del SCN comunican el tiempo circadiano a otras estructuras a través de potenciales de membrana que son mediados por canales de Na + y la mayoría de las neuronas del SCN contienen el neurotransmisor inhibitorio GABA. Las respuestas de los receptores celulares al glutamato en las neuronas del SCN: • Son moduladas por neuromoduladores que pueden desviar los ritmos de descarga de las células del SCN. • Inducen la liberación de óxido nítrico (NO), el cual es esencial para el restablecimiento por la luz de los ritmos circadianos. • Dependen de la fase circadiana: por ejemplo, mecanismos colinérgicos a través de receptores M 1 , restablecen el reloj circadiano sólo en la noche subjetiva. Las células del SCN son más sensibles a la melatonina en el crepúsculo y amanecer subjetivos. • Son modulados por el sistema PACAP (pituitary-adenylylcyclase-activating peptide: péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria) y el AMPc hipofisario que intervienen en el restablecimiento fótico del reloj circadiano durante el día subjetivo. Los transmisores hipotalámicos de la señal circadiana, a su vez: • Regulan los ritmos biológicos periféricos y centrales. • Integran los inputs homeostáticos como el homeostato del sueño, el switch despierto-dormido (wake-sleep). • Influencian los sistemas diencefálicos ascendentes de la atención (arousal: estado de alerta). • Influencian los sistemas mesopontinos del tallo cerebral que regulan el oscilador ultradiano REM-NREM y los sistemas de alerta (arousal) del tallo cerebral (ascendentes). El encarrilamiento circadiano y el control sueño-vigilia Las regiones hipotalámicas cercanas al SCN encarrilan los ritmos circadianos incluyendo: • El núcleo paraventricular. • La zona subparaventricular (SPZ), que recibe la mayor parte de las proyecciones del SCN. • El núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH) que recibe proyecciones de la SPZ. Las lesiones excitatorias de la SPZ causan atenuación de los ritmos circadianos de sueño, actividad locomotora y temperatura cor-poral. Las lesiones dorsales de la SPZ alteran los ritmos de tempe-ratura corporal mientras que las lesiones ventrales afectan los ritmos circadianos de sueño y actividad locomotora. La SPZ proyecta al área preóptica ventrolateral (VLPO) directamente (regulación del sueño NREM) e indirectamente a través del DMH. Las lesiones excitatorias del núcleo DMH, al igual que las del área SPZ, disminuyen la amplitud del sueño circadiano y los ritmos de temperatura corporal en las ratas, por lo que se especula que son éstos los núcleos que vinculan el “master clock” (SCN) con la expresión fisiológica y conductual de los ritmos circadianos. Como la periodicidad circadiana en el locus coeruleus (LC) es eliminada luego de una lesión excitatoria en el hipotálamo dorsomedial, parece ser que la vía SCN-DMH-LC es un circuito fisiológicamente funcional. El DMH contiene también neuronas orexinérgicas, lo cual indica que este péptido podría ayudar a transmitir la información circadiana a los sistemas ascendentes de alerta (arousal). El SCN proyecta a células orexinérgicas del hipotálamo lateral y controla los procesos rítmicos como el sueño, la actividad, la temperatura y la alimentación a través de sus proyecciones a regiones adyacentes del hipotálamo anterior, como el subparaventricular y el núcleo DMH. La orexina incrementa la actividad del LC y el alerta conductual. La orexina parece transmitir información circadiana a los sistemas ascendentes de alerta ya que la máxima densidad de proyección de las neuronas orexinérgicas es al LC. En resúmen, el output del SCN a través de estructuras hipotalámicas adyacentes que lo modulan, alcanza finalmente numerosos blancos involucrados en la ritmicidad circadiana, los que se expresan en un conjunto grande de procesos fisiológicos: • Sueño. • Temperatura. • Ritmos de actividad. • Ritmos circadianos neuroendócrinos. - Cortisol. - Hormonas estimulantes (tiroides, paratiroides). - Hormona de crecimiento. - Melatonina. La melatonina es producida por la glándula pineal, la cual recibe su señal circadiana del SCN a través de una vía multisináptica que involucra al PVN y los ganglios simpáticos (ganglio cervical superior) cuyas neuronas noradrenérgicas modulan a través de FIGURA 3 NÚCLEO SUPRAQUIASMÁTICO Referencias: SPZ: zona subparaventricular del hipotálamo GABA: ácido gamma amino butírico VIP: péptido intestinal vasoactivo GRP: péptido liberador de gastrina SP: sustancia P AVP: vasopresina prepropresofisina A II: angiotensina II ENC: encefalina IGL: hoja intergeniculada del complejo geniculado lateral PTA: área pretectal PVT: zona paraventricular del hipotálamo Modificado de Zigmond MJ, Bloom FE, Lands SC, Roberts JL and Squire LR (Eds). Fundamental Neuroscience, Academic Press, USA, 1999. PSICOFARMACOLOGÍA // 7

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