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Psicofarmacología 17

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Es probable que

Es probable que independientemente de la interacción CRY- PER 2 haya un tercer componente que interactúe con el dominio PAS de la PER 2 y co-active la transcripción de Bmal1. No parecería haber una interacción entre PER 2 y el ADN ya que esta proteína no posee dominios de unión al ADN. Sincronización del ritmo circadiano La fosforilación y la proteólisis de las proteínas de reloj parecen ser procesos importantes para darle el ritmo de 24 hs. al reloj del SCN, ya que pueden afectar la estabilidad y el transporte nuclear de las proteínas del reloj. Recientes estudios sugieren que además de las interacciones PER-CRY, el estado de fosforilación influencia la localización celular. La fosforilación de PER 1 por la caseina kinasa I epsilon (CKIe), equivalente a la proteína DOUBLETIME de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), al-tera su localización celular. Es probable que la fosforilación por esta kinasa tenga como función desestabilizar a PER para que sus niveles se acumulen sólo cuando los niveles de CRY aumentan, controlando la entrada al núcleo. Una mutación en esta kinasa (Mutación Tau en el Hamster) induce una menor autofosforilación y menor fosforilación de otras proteínas como PER, generando un fenotipo que posee un período corto. Cascadas de transducción de señales inducidas por la luz en el SCN Las vías intracelulares que son activadas luego de la activación del receptor de glutamato en el SCN dependen del tiempo circadiano (CT) en el cual se aplicó el estímulo. Por ejemplo, temprano en la noche subjetiva (CT =15-18), la exposición a la luz causa que el glutamato actúe sobre los receptores NMDA y que la entrada de calcio inducida por la activación de dicho receptor conduzca a la activación del complejo calcio/ calmodulina, la MAPkinasa, la fosforilación de CREB y la inducción de la expresión génica a través de su interacción con el ADN (específicamente con el elemento de respuesta al factor de transcripción CREB llamado CRE). Más avanzada la noche, la exposición a la luz induce la activación de la producción de óxido nítrico, activa la guanilato ciclasa incrementando el GMPc, activa la PK dependientes de GMPc y fosforila el CREB. Es decir que los cambios inducidos por la estimulación lumínica o glutamatérgica (retardos de fase) que ocurren en la noche subjetiva temprana son mediados por receptores a Ryanodina y por aumentos de Ca 2+ intracelular, mientras que el adelanto de la fase nocturna tardía gatillado por las mismas señales son mediados por la vía del GMPc. Presumiblemente, la fosforilación del CREB active la transcripción de Per 1 y Per 2 por interacción con CRE en la región promotora de cada gen. La activación por la luz ocurre cuando los heterodímeros CLOCK y BMAL1 están inactivos. Per 1 y Per 2 son regulados por la luz a la noche, mientras que Per3 no es respondente a la misma. La inducción de los genes Per luego del estímulo lumínico es muy rápido. Estas señales moleculares pueden ser “leídas” por mecanismos citoplasmáticos en las células del SCN y traducidas en eventos celulares recurrentes confiables, como cambios en el potencial de membrana cuyo output se ejerce sobre el hipotálamo anterior y osciladores periféricos que controlan procesos fisiológicos con una ritmicidad circadiana. Expresión génica durante el sueño y el estado de vigilia La transcripción de genes tempranos inmediatos como el c-fos, cuyos productos en general están involucrados en la transcripción de otros genes, es dependiente del estado de sueño o vigilia y la mayoría de las células cerebrales expresan estos genes en altos niveles durante la vigilia. Los genes upregulados durante cortos períodos de vigilia incluyen los IEGs y factores de transcripción relacionados, componentes del genoma mitocondrial (por ejemplo, la subunidad I de la citocromo C oxidasa, enzima involucrada en el metabolismo oxidativo). Este último hallazgo podría facilitar una rápida respuesta a las demandas metabólicas de la vigilia inicial, ya que la expresión de estos genes retorna a los niveles basales luego de una vigilia sostenida. Los genes que son upregulados durante la vigilia sostenida incluyen los involucrados en el metabolismo de la glucosa y en las respuestas al stress fisiológico, los que codifican para transportadores presinápticos y receptores postsinápticos. La up-regulation de estos genes refleja un incremento en la eficacia sináptica y procesos neuroplásticos relacionados con el estado de vigilia. Por ejemplo, la expresión de la aril sulfotransferasa, enzima metabolizadora de catecolaminas, es upregulada durante la deprivación del sueño. Regulación de las conductas por los genes de reloj Existen otros genes controlados por el reloj pero que no son esenciales para el funcionamiento del mismo. Estos son regulados por los heterodímeros CLOCK:BMAL1 que actúan sobre los E Box de las neuronas del SCN. Por ejemplo: los genes que codifican para AVP (vasopresina prepropresofisina) y DBP (albumin D-elementbinding protein).Se cree que la AVP aumenta la excitabilidad de las neuronas del SCN. La AVP y el GABA que se originan en el SCN están implicados en algunas vías de salida, probablemente estén involucradas en el ritmo del eje hipotálamo – pituitario – adrenal (HPA) y el eje gonadal. La liberación de GABA desde los terminales del SCN en la región del núcleo paraventricular (PVN) parece regular la síntesis de melatonina desde la glándula pineal apagando una señal estimulatoria que proviene del PVN. Se cree que el aumento de la actividad eléctrica del SCN conduce a un aumento de la liberación del GABA. La descarga del SCN tiene su máximo en la mitad del día circadiano y las variaciones en sus potenciales de acción se creen que son producidas por variaciones similares en las propiedades de las membranas. Esos ritmos superficiales, al igual que la variación en el potencial de membrana, se cree que son controlados por la AVP, producto de los “genes controlados por reloj” que están bajo control transcripcional de los genes principales Clock y Bmal1. Entender cómo los genes reloj y sus productos proteicos interactúan para formar el reloj molecular provee una oportunidad de una intervención farmacológica en el “aparato” de relojería del SCN. El sueño El sueño es un estado global reversible de capacidad de respuesta e interacción reducida con el entorno. Sus mecanismos de control se manifiestan en cada nivel de la organización biológica desde lo genético-celular hasta las redes de poblaciones celulares del Sistema Nervioso Central (SNC) y su salida organísmica incluyendo: • Control del movimiento. • Alerta (arousal). • Funciones autonómicas. • Conducta. • Cognición. 10 // PSICOFARMACOLOGÍA

La pérdida prolongada de sueño: • Altera el control de la temperatura corporal. • Trastorna el metabolismo dietario. • Trastorna la función inmune. • A largo plazo conduce a la muerte. Cada noche, cada individuo abandona a sus seres queridos, su trabajo, su rutina, para entrar en el sueño, una conducta que se puede posponer, pero no se puede evitar: pasamos 1/3 de nuestras vidas durmiendo y durante 1/4 de dicho tiempo tenemos actividad onírica. El tiempo diario de sueño varía entre las distintas especies, desde 18 hs. diarias en los murciélagos, hasta 3 hs. en caballos y jirafas. ¿Cuál es la función del dormir? Probablemente haya sido diseñado para beneficio del cerebro: un descanso de 8 hs. despierto en la cama puede ayudar al cuerpo a recuperarse de un cansancio físico, pero no ayuda al descanso mental. La teoría de la restauración como función del dormir implica que el sueño sería una preparación para volver a estar despierto nuevamente. La teoría de la adaptación sostiene que se duerme para preservarse de las dificultades del entorno (como esconderse de los predadores) o para conservar la energía. El hecho de que la deprivación del sueño puede generar distintos tipos de alteraciones, sugiere que el sueño debe proveer “algo” fisiológicamente esencial. Hay algunas especies que tendrían más razones para no dormir que para dormir. Es el caso de los animales acuáticos, que deben dormir en un ambiente tan inestable como el mar. Los delfines hocico de botella, por ejemplo, duermen 12 hs. diarias, pero lo hacen de a un hemisferio cerebral por vez. Otro ejemplo interesante es el de los delfines de Pakistán, que en la temporada de los vientos monzones, deben atravesar aguas muy turbulentas y no pueden dejar de nadar porque correrían el riesgo de chocarse contra las rocas: su adaptación es realizar “microsueños” (4-6 segundos), que totalizan en el día unas 7 horas. MECANISMOS NEURALES DEL SUEÑO Las neuronas más críticas para el control del sueño y vigilia son parte de los sistemas difusos de neurotransmisión modulatoria. Las neuronas modulatorias del tallo cerebral que usan noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT), las neuronas colinérgicas (Ach) del tallo cerebral y del cerebro basal anterior, y las neuronas histaminérgicas del cerebro medio descargan durante la vigilia y aumentan este estado; algunas neuronas que usan acetilcolina aumentan los eventos REM y otras son activas durante la vigilia. Los sistemas modulatorios difusos controlan las conductas rítmicas del tálamo, el cual a su vez controla muchos ritmos EEG de la corteza. El sueño también involucra la actividad de vías descendentes de los sistemas modulatorios difusos (por ejemplo, la inhibición activa de las neuronas motoras durante la ensoñación). La formación reticular es un área necesaria para mantener el estado consciente de vigilia. Está formada por: 1) Las neuronas noradrenérgicas que se ubican en la región tegmental lateral de la formación reticular y proyectan al tallo cerebral, hipotálamo, cerebro anterior y médula. Están involucradas en la regulación hipotalámica y el control motor. 2) Otro grupo de neuronas noradrenérgicas está en el locus coeruleus (LC), que se localiza en la formación reticular pontina rostral y materia gris ventral. Proyecta al tallo cerebral y médula, cerebelo, tálamo dorsal y corteza. Está involucrado en la regulación del input sensorial y la activación cortical. 3) Otro grupo de neuronas está en el tallo cerebral de la formación reticular del Rafé y contienen 5-HT. Proyectan al cerebro anterior y poseen un rol en la regulación del estado conductual. 4) Un último grupo produce Ach y regula el estado conductual. Hay dos núcleos pontinos, el tegmental laterodorsal y el pedúnculo-pontino. Proyectan a la formación reticular del tallo cerebral, al hipotálamo, el tálamo, cerebro basal anterior y cerebro límbico. Conclusiones El ciclo inexorable de luz-oscuridad o día-noche es el estímulo más recurrente del entorno y es la base para una de las más fundamentales adaptaciones de los seres vivos: los ritmos circadianos. Un mecanismo entrelazado de retroalimentación negativa y positiva en los genes que controlan la transcripción en células individuales del SCN del hipotálamo conforma la base molecular de la ritmicidad circadiana en mamíferos. Esta periodicidad endógena es encarrilada al fotoperíodo ambiental por fotones que inciden sobre la melanopsina, el fotopigmento circadiano, en las células ganglionares de la retina las cuales transmiten esta información al SCN monosinápticamente a través del tracto retinohipotalámico. La ritmicidad emerge de las células del SCN por potenciales de acción que inciden sobre los núcleos PVN, SPZ y DMH del hipotálamo, los cuales, a su vez, transmiten la ritmicidad circadiana a estructuras que controlan procesos fisiológicos rítmicos (sueño, temperatura, output endocrino). Puede ocurrir sobre este oscilador circadiano un circuito de retroalimentación a través de la melatonina liberada por la glándula pineal que recibe señales del SCN a través de circuitos polisinápticos cuya última neurona (noradrenérgica) se origina en el ganglio cervical superior y que impacta sobre receptores adrenérgicos ß 2 promoviendo la síntesis de melatonina. El ritmo sueño-vigilia es regulado por los sistemas modulatorios difusos que involucran a los neurotransmisores NA, 5-HT y Ach. Referencias BibliogrÆficas 1. Bear MF, Connors BW and Paradiso MA (Eds): Neuroscience: exploring the brain. Lippincott Williams & Wilkins (eds), USA, 2001. 2. 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