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Psicofarmacología 19

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Este núcleo es un

Este núcleo es un blanco clave de la acción de, por lo menos, dos de los anestésicos generales más utilizados, propofol y pentobarbital (moduladores de receptores GABA A ) como se demuestra en un reciente trabajo de Nelson y col (5, 7). El trabajo desafía la visión generalizada de una acción depresora difusa y no específica de los anestésicos generales y tiende a vincular o conectar el sueño y la anestesia. Durante la anestesia profunda (el estadío III o sueño quirúrgico), los registros EEG son similares a los que se detectan en el sueño NREM, sugiriendo que son generados por patrones similares de actividad cortical y subcortical. En el trabajo mencionado, los autores buscaron los sitios responsables de las acciones hipnóticas de dos anestésicos generales que actúan prolongando o incrementando las acciones inhibitorias del GABA en sus receptores GABA, administrados por microinyecciones intracerebroventriculares. Como controles positivo y negativo, los investigadores inyectaron un agonista GABA A (muscimol) y la ketamina (que media sus efectos vía receptores NMDA), respectivamente. Los autores muestran que la pérdida del reflejo postural o de enderezamiento inducida por propofol o muscimol se previno con la administración previa del antagonista GABA A gabazina, mientras FIGURA 1 El sistema ascendente de alerta manda proyecciones desde el tallo cerebral y el hipotálamo posterior hacia todo el cerebro anterior. Las neuronas del LDT y PPT (núcleo tegmental laterodorsal y pedúnculopontino) envían proyecciones colinérgicas al tálamo, el cual regula la actividad cortical. Los núcleos aminérgicos (núcleo tuberomamilar, TMN; locus coeruleus, LC; núcleos del Rafe, NR) proyectan al cerebro anterior y a blancos hipotalámicos, como el VLPO. Los axones del VLPO inervan a los grupos celulares monoaminérgicos y al LDT/PPT. Las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral (HL) inervan todos los componentes del sistema ascendente de alerta. que los efectos hipnóticos de la ketamina no resultaron afectados por el antagonista GABAérgico. Para determinar si los anestésicos actuaban global o localmente dentro del SNC, utilizaron la expresión de c-fos como indicador de actividad neuronal. Así observaron que: • Las inyecciones de propofol, muscimol o pentobarbital incrementaron la expresión de c-fos en el VLPO y la disminuyeron en el TMN, sin efecto en el LC. • Inyecciones bilaterales de muscimol directamente en el TMN produjeron una pérdida de reflejo de enderezamiento (habilidad de los animales para retomar la postura normal luego de apoyarlos sobre su dorso). • Las inyecciones de gabazina directamente en el TMN pudieron prevenir el efecto hipnótico del propofol y, en menor grado, del pentobarbital (que, además, deprime la excitación glutamatérgica). • El propofol y el pentobarbital inyectados localmente en el TMN indujeron una marcada sedación pero no hipnosis, lo que indicaría que los anestésicos generales necesitan inhibir la actividad neuronal coordinadamente en más de un área del cerebro, simultáneamente, para producir la pérdida de la conciencia. Los resultados indican que los agentes GABAérgicos (por un mecanismo río arriba al VLPO no conocido, que resulta en su excitación) activan las neuronas del VLPO, las que liberan GABA sobre el TMN, inhibiendo su descarga. Como ya se vio, el VLPO es densamente inervado por centros monoaminérgicos promotores de alerta (arousal) como: • Neuronas histaminérgicas del TMN, el cual además posee neuronas que contienen GABA y galanina • Neuronas noradrenérgicas del LC, del bulbo y del núcleo del tracto solitario (NTS) • Neuronas serotonérgicas de los núcleos del rafe (dorsal, mediano y central) Receptores GABA A ubicados en estas vías, al resultar estimulados por los anestésicos generales, con su resultante inhibición llevarían a la excitación del VLPO que también podría resultar de la potenciación (por anestésicos) del efecto del GABA endógeno que es liberado sobre el VLPO. Cualquiera sea el mecanismo, es claro que los receptores GABA A en el TMN están directamente involucrados en las respuestas sedativas de los anestésicos GABAérgicos, dado que la microinyección directa de un agonista GABA sobre el TMN causa sedación y viceversa, la administración local del antagonista GABA A gabazina atenúa la sedación inducida por la administración sistémica de anestésicos GABAérgicos. Estos resultados muestran que los anestésicos GABAérgicos actúan sobre los centros de procesamiento “clave” en la regulación de los ciclos sueño-vigilia, pero que la acción no resulta limitada a “centros”, sino que es la resultante de la interacción con “circuitos” de procesamiento mostrando de manera transparente el rol del procesamiento sistémico en la función del SNC y por extensión, en la acción de los fármacos capaces de modificarla. Mecanismos dopaminérgicos durante el sueño y psicoestimulantes adrenérgicos centrales (aminas “despertadoras”) En contraposición a los otros grupos celulares monoaminérgicos, las neuronas dopaminérgicas no cambian su actividad durante el ciclo del sueño. Sin embargo, los fármacos dopaminérgicos tienen efectos diferentes en el sueño dependiendo de sus respectivas afinidades por los distintos subtipos de receptores y por los receptores 10 // PSICOFARMACOLOGÍA

FIGURA 2 Durante el estado de alerta, los núcleos del sistema monoaminérgico ascendente de alerta, los colinérgicos y los orexinérgicos OX proyectan a la corteza, promoviendo el estado “despierto”. De esta manera, el área preóptica ventrolateral (VLPO) se encuentra inhibida y no libera GABA. Durante el sueño NREM, la inhibición de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (LC) desinhibe a las neuronas del VLPO, las cuales descargan GABA sobre el mismo LC, el núcleos del Rafe (DR), el núcleo tuberomamilar (TMN), el hipotálamo lateral (HL) y el núcleo tegmental laterodorsal y pedúnculo-pontino (LDT/PPT). De esta manera se evita la liberación de neurotransmisores promotores del alerta sobre la corteza, induciendo la pérdida de conciencia. Modificado de Nelson L E, Guo T Z, Lu J, Saper C B, Franks N P, Maze M. The sedative component of anesthesia is mediated by GABAA receptors in an endogenous sleep pathway. Nat Neurosci 2002; 5 (10): 979-984 pre y post-sinápticos. A pesar de estas complejidades, la evidencia creciente marca el rol de los trastornos de la transmisión dopaminérgica en la regulación del sueño, como lo evidencian las alteraciones del sueño en la enfermedad de Parkinson. Los grupos neuronales dopaminérgicos coordinan la actividad locomotora y las conductas motivacionales con el sueño. Las anfetaminas, poderosos agentes promotores de vigilia, bloquean la recaptación de dopamina (DA) por parte del transportador de DA (DAT) o estimulan la liberación de la misma probablemente por inversión del flujo a través del mismo transportador, induciendo un aumento de DA en el espacio sináptico. Ratones con “knock-out” del DAT son hiperactivos y muestran anormalidades del sueño. La complejidad de la regulación del sueño por parte de la DA se debe a la gran heterogeneidad farmacológica de los grupos celulares dopaminérgicos; el sueño puede ser controlado por modulación dopaminérgica D 2 (o presináptica D 3 ) del área tegmental ventral (VTA), pero no por la actividad de la substantia nigra (SN). Las neuronas dopaminérgicas del VTA, pero no las de la SN, son activadas por hipocretinas, recibiendo una densa inervación hipocretinérgica. Las neuronas de la sustancia gris periacueductal (PAG), una extensión rostral del VTA, muestran estados de actividad dependientes del estado del sueño (3). También las neuronas dopaminérgicas descendentes del telencéfalo (área A11) a la médula espinal pueden contribuir a los movimientos anormales durante el sueño presentes en el síndrome de piernas inquietas, un trastorno que presenta una prevalencia del 2 al 5 % y que se caracteriza por: • Parestesias seguidas de acatisia (necesidad urgente de mover las piernas) • Movimientos periódicos de las piernas en el sueño y la vigilia • Anormalidades en el sistema dopaminérgico • Anormalidades en el metabolismo del hierro por el cerebro Este síndrome es comunmente tratado con agonistas dopaminérgicos, opiáceos y gabapentín y se están desarrollando líneas de futuros tratamientos con agonistas dopaminérgicos (D 2/3 ) selectivos sobre el área A11, compuestos agonistas hipocretina/orexina y factores que influencian el metabolismo del hierro por el cerebro. Los estimulantes de tipo anfetamínico se emplean en el tratamiento de la narcolepsia, un trastorno con una prevalencia del 0.02-0.06 % que se acompaña de deficiencias de hipocretina (de probable etiología autoinmune) y que presenta excesiva tendencia al sueño en el día (lo cual se puede corregir con el modafinilo), cataplejía (pérdida del tono muscular en respuesta a las emociones) que se trata con antidepresivos supresores del sueño REM y alteraciones del sueño nocturno con frecuentes movimientos de las piernas. El ácido gamma-hidroxibutírico (GHB/oxibato sódico) también se utiliza para corregir los síntomas de la narcolepsia y se encuentran en estado de desarrollo los inhibidores de la recaptación de DA, los antagonistas del receptor H 3 y los agonistas de receptores GABA B y del receptor GHB. También los agonistas hipocretina/orexina o el transplante de células productoras de hipocretina están siendo ensayados para el tratamiento de esta condición (1). PSICOFARMACOLOGÍA // 11

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