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Psicofarmacología 2

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

2º) A largo plazo pero

2º) A largo plazo pero no a corto plazo, la administración, de inhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina y noradrenalina, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos atípicos y también el electroshock, aumentan la expresión de BDNF y trkB (Figura 4)(17,23) en el hipocampo. 3º) El BDNF se demostró que induce el crecimiento de neuronas serotonérgenicas y también protege a dichas neuronas ante un daño neurotóxico (22,29). La posibilidad de que el aumento de la expresión del BDNF resulte de la activación de CREB es apoyada por varios grupos de investigación que han demostrado: por un lado, el curso temporal de la up-regulación de CREB es similar al del BDNF y por otro, la regulación de CREB y BDNF es observada en la misma población neuronal en el hipocampo. Estudios en cultivos primarios de neuronas han demostrado que la estimulación del sistema del AMPc o del Calcio activan las proteínas kinasas que aumentan la expresión del BDNF (5,9). Está demostrado que la reducción de los niveles de CREB en el hipocampo por la administración de un oligonucleótido antisentido específico para el mensajero de CREB disminuye los niveles basales de BDNF y bloquea la inducción del BDNF por antidepresivos (7). Sin embargo, son necesarios estudios adicionales tanto in vivo como in vitro para demostrar una conexión directa entre el CREB y la expresión del BDNF. Un posible rol de las neurotrofinas en la depresión Hay pruebas acerca de la participación de los factores neurotróficos en la patofisiología de ciertos tipos de depresión. El estrés causa una reducción importante de la expresión de BDNF en el hipocampo de rata (30). Es necesario profundizar estos estudios examinando otros tipos de estrés por ejemplo es psicosocial, que puede precipitar o exacerbar la depresión. Habría que interrogar si en estos modelos también disminuye el BDNF. El estrés crónico o el tratamiento con glucocorticoides son mediadores de la atrofia neuronal en el hipocampo ya a veces también de la muerte neuronal en poblaciones neuronales vulnerables tanto en modelos de ratas como en primates (16,24). Las neuronas hipocampales CA3 son fundamentalmente vulnerables al estrés sí como oreos tipos de poblaciones neuronales son sensibles a tratamientos con glucocorticoides, citoquinas y otros tipos de injuria neuronal tales como hipoxia, isquemia o hipoglucemia. La habilidad del hipocampo de inhibir el eje hipotalamopituitario-adrenal (“shutt-of”) es reducida en ciertos pacientes con depresión, correspondiéndose con cierto déficit en las funciones hipocampales de esos individuos (ver artículo: Zieher L M: De la neurona a la muerte: una aproximación racional para el uso de los psicofármacos, Psicofarmacología 1999; 1: 2-6). También se han aportado pruebas de una reducción de tamaño de ciertas estructuras cerebrales en la depresión. La down regulación del BDNF puede contribuir a la atrofia de neuronas en el hipocampo en respuesta al estrés Sin embargo, no todos los episodios de depresión están asociados con el estrés, es decir que el modelo presentado debe ser limitado a cierto subtipo de depresión. En la figura 3 se puede observar el esquema de la teoría apoyada por Duman, Smith, Sapolsky y Nibuya acerca del modelo molecular y celular de la depresión y de la acción de los antidepresivos. La depresión, particularmente la asociada a espisodios de estrés, puede generar una atrofia o muerte de neuronas específicas en el hipocampo, que podría ser consecutiva a la disminución de los niveles de BDNF en dichas neuronas. El aumento de glucocorticoides es también conocido por inducir atrofia o muerte de las neuronas CA3 del hipocampo (16,24). El tratamiento con antidepresivos podría revertir esta atrofia por un incremento de la expresión del BDNF. Duman y col, han demostrado que el pretratamiento a largo plazo con antidepresivos bloquea la down regulación del BDNF en respuesta al estrés. La normalización de los niveles de glucocorticoides por tratamientos con algunos antidepresivos podría ser un mecanismo adicional de prevención de futuros daños neuronales. Son necesarios mayores estudios para determinar si el tratamiento con antidepresivos tiene efectos neuroprotectivos o acción neurotrófica en neuronas del hipocampo. Recientes hallazgos de Duman y col. indican que el electroshock induce un "sprouting" en cierta población de neuronas hipocampales y que la respuesta esta mediada por el aumento de la expresión del BDNF en esas neuronas. El desafío para los estudios de investigación de la depresión está en identificar substratos anatómicos específicos involucrados en esta enfermedad. La depresión resulta de una combinación de factores genéticos y ambientales y aún no se conocen genes específicos que puedan predisponer a ciertos individuos a la depresión. Los estudios descriptos anteriormente de la via del AMPc, BDNF y CREB demuestran que se

encuentran involucrados una gran variedad de genes. El aporte de estos descubrimientos es que se puede pensar en nuevos blancos terapéuticos para el tratamiento de la depresión. Conclusiones • Tanto la serotonina como la noradrenalina están involucradas en el mantenimiento de la respuesta a antidepresivos pero por sí solos no pueden explicar el mecanismo de acción del tratamiento con dichos fármacos ya que el tiempo requerido para la acción terapéutica antidepresiva (10 a 21 días) no es concordante con el rápido aumento de los niveles de monoaminas que producen dichos fármacos. • Tanto el daño inducido por el estrés como el tratamiento con antidepresivos ocurren vía mecanismos intracelulares que aumentan o disminuyen factores neurotróficos. El estrés puede disminuir la expresión del BDNF y conducir a la atrofia de neuronas hipocampales. • El factor de transcripción CREB es el blanco intracelular del tratamiento a largo plazo con antidepresivos. El factor neurotrófico derivado del cerebro, BDNF es uno de los genes "blanco" del CREB. • Neurotrofinas, plasticidad neuronal y sobrevida neuronal pueden estar involucradas en el tratamiento de la depresión. Se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF tiene efectos antidepresivos. • A largo pero no a corto plazo, el tratamiento con antidepresivos (ISRS, IMAO, antidepresivos atípicos, electroshock) aumenta la expresión de BDNF y de TrkB en el hipocampo. En contraste, tratamientos crónicos con drogas psicotrópicas no antidepresivas como morfina, cocaína o haloperidol no aumentan el BDNF. Estos hallazgos indican que la acción de los antidepresivos no está mediada por una simple up o down regulación de monoaminas y sus receptores; la comprobación del rol del sistema del AMPcíclico y del BDNF en la respuesta al tratamiento con antidepresivos provee nuevos caminos para entender la acción de los antidepresivos, así como la fisiopatología de la depresión. Referencias bibliográficas 1. Banerjee S P Kung L S, Riggi S J, Chanda S K: Development of 0-adrenergic receptor subsensitivity by antidepressants. Nature 1977; 268: 455-456. 2. Blenis J: Signal transduction via the MAP kinases: proceed at your own RSV. PANS USA 1993; 90: 5889-5892. 3. Bliss T V P, Collingridge G A: Synaptic model of memory: long term potentation in the hippocampus. Nature 1993; 361: 31-39. 4. 4. Bunney W E, Davis J: Norepinephrine in depressive reactions a review. Arch Gen Psychiatry 1965; 13: 483-494. 5. Condorelli D F, Dell 'Albani P, Mudo G, Timmusk T, Belluardo N: Expression of neurotrophins and their receptors in primary astroglial cultures: induction by AMPc-elevating agents. J Neurochem 1994; 63: 509-516. 6. Duman R, Heninger G, Nestier E: Molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1995; 54: 597-606. 7. Duman R S, Valdya V A, Nibuya M, Morinobu S, Rydelek-Fitzgerald L: Stress, antidepressant treatments and neurotrophic factors: molecular and cellular mechanisms. Neurocientist 1995; 1: 351-360. 8. Elkis H, Friedman L, Wise A, Meltzer H Y Metaanalysis of the studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in mood disorders. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 735-746. 9. Ghosh A, Carmahan J, Greenberg ME: Requirement for BDNF in activity-dependent survival of cortical neurons. Science 1994; 263: 1618-1623. 10. Heninger G R, Charney D S: Mechanisms of action of antidepressant treatments: implications for the etiology and treatment of depressive disorders. En: Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. Ed: Meltzer H Y New York, NY Raven Press, 1987: 535-544. 11. Hudson C J, Young L T, Li P P, Warsh J J: CNS signal transduction in the pathophysiology and pharmacotherapy of affective disorders and schizophrenia. Synapse 1993; 13: 278-293. 12. Kang H, Schuman E M: Long lasting neurotrophin-induced enhancement of synaptic transmission in the adult hippocampus. Science 1995; 267: 1658-1662. 13. Levine E S, Drayfus C F, Black I B, Plummer M R: Brain-derived neurotrophic factor rapidly enhances transmission in hippocampal neurons via postsynaptic tyrosine kinase receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 8074-8077. 14. Lo D C: Neurotrophic factors and synaptic plasticity. Neuron 1995; 15: 979-981. 15. Madison D V, Malenka R C, Nicoll R A: Mechanism underlying long-term potentation of synaptic transmission. Ann Rev Neurosci 1991; 14: 379-397. 16. Magarinos A M, Mc Ewen B S, Rugge G, Fuchs E: Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. J Neurosci 1996; 16: 3534-3540. 17. Mamounas L A, Blue M E, Siuciak J A, Altar C A: BDNF promotes the survival and sprouting of serotonergic axons in the rat brain. J Neurosci 1995; 15: 7929-7939.

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