Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
antidepresivos de la
antidepresivos de la iproniazida, del grupo de los IMAO). Estos grupos se muestran muy efectivos en el tratamiento de la Depresión Mayor (ATC) y en la Depresión Atípica (IMAO), pero con dificultades de manejo en no pocos pacientes por sus efectos adversos o interacciones. En los años siguientes aumenta el número de exponentes, con variaciones en cuanto a opciones terapéuticas dentro de ambos grupos, pero sin cambios novedosos en el espectro de los antidepresivos hasta la década del 70, donde comienzan a surgir los inicialmente denominados antidepresivos de segunda generación, que se diferencian desde su aparición fundamentalmente en las acciones más selectivas qie desarrollan para alcanzar el efecto antidepresivo, y en cuanto a presentar perfiles de efectos adversos netamente distintos (más tolerable por parte del paciente), sin la cardiotoxicidad típica de los triciclicos, sin la variedad de interacciones peligrosas de los IMAO, y sin la amenaza de letalidad potencial ante sobredosis (6-9). Esto es consecuencia de la mayor selectividad de los fármacos desarrollados, prescindentes, en lo posible, de interacciones con receptores no involucrados con el efecto antidepresivo pero sí implicados (o responsables) en la inducción de efectos adversos. De esta manera, las mayores diferencias intergrupales van a estar dadas en dos niveles: mecanismos de acción distintos, y diferentes perfiles de efectos adversos (Tablas 2 y 3). La tabla 2 nos muestra que los grupos de antidepresivos se distinguen entre sí esencialmente, a partir de espectros de acciones diferenciables unos de otros, que incluyen diversos mecanismos involucrados en el efecto antidepresivo, modificando la neurotransmisión noradrenergica y serotonérgica, y otras acciones a nivel de receptores directamente implicadas en la producción de efectos adversos. De esta manera, sabemos que los ATC inducen un bloqueo de la recaptación tanto de noradrenalina (NA) como de serotonina (5-HT), induciendo las aminas terciarias (imipramina, amitriptilina) mayor magnitud de acciones a nivel de la neurotransmisión serotonérgica comparándolas con las aminas secundarias (desipramina, nortriptilina), que muestran predominio a nivel de la recaptación noradrenérgica. Ambos grupos carecen de acciones significativas a nivel de los receptores adrenérgicos 2 (el bloqueo de los receptores 1-relacionado con efectos adversos- es de magnitud 30 veces mayor que a nivel de receptores 2 -relacionado con el efecto anti depresivo-). De manera secundaria, a la mejor performance serotonérgica, es esperable para los distintos subtipos de receptores a la serotonina, en agudo una mayor magnitud de estimulación. El bloqueo de otros receptores (columna de la derecha de la tabla 2), se presenta como la mayor objeción al uso de los tricíclicos, ya que condiciona su perfil de efectos adversos, que si bien se atenúan con las aminas secundarias, persisten en
una intensidad que clinicamente determina dificultades de manejo en no pocos pacientes. Los IMAO ya no inhiben de manera significativa la recaptación, sino que inhiben el catabolismo de los neurotransmisores mencionados (NA y 5-HT), presentando como consecuencia indirecta de esto ciertas acciones proserotonérgicas a nivel de sus sitios receptores (por lo que se favorecen efectos adversos relacionados con los mismos). Los ISRS, como el nombre del grupo lo indica, muestran mayor selectividad por la recaptación de la serotonina, y por ello una mayor estimulación secundaria de los subtipos de receptores pertinentes, con muy escasas o casi nulas acciones directas a nivel de receptores, lo que condicionan un perfil de efectos adversos mucho más limitado. Esta última característica continua destacándose progresivamente en nuevos grupos de antidepresivos, tanto como en los otros grupos de inhibidores selectivos de la recaptación (de dopamina, de noradrenalina). Los IRNS (cuyo exponente más destacado es la venlafaxina) (6, 9), retoman el perfil de los triciclicos en cuanto a bloquear la recaptación tanto de noradrenalina como de serotonina, pero sin ejercer bloqueo de otros tipos de receptores (vinculados a efectos adversos) como sí se observa en los agentes clásicos. Los NASSA, con la mirtazapina como droga patron (6, 9), muestran también un perfil interesante (24), ya que mejoran la neurotransmisión noradrenérgica y serotonérgica pero no por inhibir la recaptación sino por un mecanismo mixto: al bloquear los receptores 2 presinápticos de neuronas noradrenérgicas estimulan la liberación de noradrenalina, y la de serotonina al bloquear los receptores 2 ubicados en neuronal serotonérgicas (heterorreceptores); pero al mismo tiempo bloquean receptores 5-HT 2 y 5-HT 3 por lo que presentan un mecanismo de acción dual noradrenérgico y selectivo serotonérgico (12); su espectro de efectos edversos aparece bastante limitado a las consecuencias del bloqueo de los receptores histaminérgicos H 1 (13, 34). Las consecuencias clínicas de los aspectos farmacolégicos expuestos, que subrayan las diferencias a nivel intergrupo se evidencian a través de distintos perfiles clínicos, observables en la tabla 3. Así, los ATC presentan un perfil abierto a efectos adversos que son consecuencia del bloqueo de los receptores muscarinicos (responsable de inducir xerostomia, constipación, aumento de la presión intraocular, hasta íleo paralítico, obstrucción urinaria, etc.), histaminérgicos H 1 (produciendo sedación, aumento del apetito y del peso corporal), adrenérgicos al (hipotensión ortostática, taquicardia refleja, contribución a la sedación conjuntamente con el bloqueo H 1 ), con acciones indirectas a nivel de receptores serotonérgicos. En cuanto a efectos de naturaleza compleja como los que pueden presentarse sobre la esfera sexual, los triciclicos se ubican en un lugar Intermedio, entre los antidepresivos de muy baja injerencia a ese nivel (como los IMAO selectivos, la nefazodona o el bupropion) (32) y los de alto riesgo de inducción de dificultades sexuales como lo son los ISRS. Entre otros efectos de difícil manejo está la magnitud de la potenciación de los efectos del alcohol y la toxicidad ante sobredosis: los ATC y los IMAO no selectivos son los de mayor riesgo letal. Este ultimo grupo presenta clinicamente las interacciones potencialmente peligrosas como el factor que más ha restringido su uso (aunque quizás esta limitación en su empleo haya sido exagerada) (8, 45). Los IMAO selectivos se presentan como un grupo de perfil muy interesante en cuanto a su escasez de efectos secundarios, tanto como desde el punto de vista farmacocinético (menor variación ante la edad y ante insuficiencias metabólicas), pero con cuestionamientos a la efectividad en la depresión mayor melancólica, severa, o ante la asociación con sintomatología psicótica, en estudios realizados con pacientes internados. El grupo de los ISRNA suelen presentar un marcado efecto estimulante, condicionando la aparición de ansiedad, inquietud e insomnio. Los ISRS generan pocos efectos a nivel de receptores no serotonérgicos, pero por sus acciones proserotonérgicas suelen producir nauseas, vómitos diarreas y molestias gastrointestinales. Un aspecto conflictivo en el uso de estos antidepresivos es el de los efectos adversos sexuales (17,32). Si bien solo cerca del 10 % de los pacientes se
