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Psicofarmacología 2

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

fluoxetina (cuyo

fluoxetina (cuyo metabolito activo, la norfluoxetina, presenta un T 1/3 de aproximadamente 7 días-rango de 4 a 15 días), complicando el remplazo del antidepresivo en casos de ausencia de respuesta. Biotransformación – Metabolitos activos: Casi todos los nuevos antidepresivos se metabolizan a nivel hepático, siendo para ellos la biotransformación la principal via de eliminación de la droga. Varios de los agentes dan lugar a la formacion de metabolitos activos, los que pueden contribuir o no a la actividad del compuesto original que se considerara responsable del efecto antidepresivo. Uno de los ejemplos de mayor importancia en cuanto a la repercusión clinica lo representa la fluoxetina, cuya metabolización a nivel hepático genera norfluoxetina, metabolito desmetilado activo que se forma en proporcion altamente significativa, lo que sumado a su larga vida media (≈ 7 días), y al hecho de conservar las propiedades farmacodinamicas de la droga madre (incluso evidencia una potencia inhibitoria del CYP 2D6 mayor que la misma), la situa en un lugar de importancia fundamental en los efectos clínicos de la administracion de fluoxetina. Los metabolitos desmetilados de la sertralina (41) y de la mirtazapina (13) tienen una actividad farmacológica menor (cerca de 10 veces) a la de los respectivos compuestos de origen, lo que les resta importancia en la clinica. A su vez, el desmetilcitalopram parece no alcanzar concentraciones plasmáticas suficientes para dotarlo de relevancia pero se metaboliza por el CYP 2D6. La nefazodona produce mCPP (meta clorofenil piperazina, metabolito activo antagonista 5-HT 2A y agonista 5-HT 2c . Este metabolito evidencia un amplio perfil de efectos neurohormonales y neuroconductales, muchos nocivos, que en general no se expresan por los niveles plasmaticos, aunque al ser sustrato del CYP 2D6 puede ser pasible de interacciones con los inhibidores del citocromo (43). La desmetilvenlafaxina parece contribuir al efecto antidepresivo del representante de los IRNS. Relación dosis/concentraciones plasmáticas: Otra propiedad farmacocinética digna de mención esta dada par la facultad de algunos de los nuevos antidepresivos (especificamente algunos ISRS), de inhibir su propio metabolismo (autoinhibición). Esto determina que las dosis iniciales generen concentraciones plasmaticas menores que las que se observan ante la administracion continuada, y que pequeños aumentos en las dosis una vez producida la autoinhibición del metabolismo, puedan generar aumentos marcados del nivel plasmatico de droga, con mayor complelidad en el manejo clínico de los reajustes de dosis. Esta características de la farmacocinética es de importancia en la práctica para la fluoxetina y para la paroxetina, y también posiblemente para la fluvoxamina. Por otra parte, hay variaciones de las concentraciones en función del sexo y la edad (Tabla 4), condicionando la necesidad de reajustar las dosis de algunos agentes de acuerdo a estas variables. Nuevos antidepresivos y citocromo P450: Dentro del grupo de los nuevos antidepresivos, algunos agentes muestran marcada inhibición (par mecanismo competitivo) de distintas isoenzimas del citocromo P450 (CYP), afectando potencialmente de esta manera la biotransformación de un número alto de farmacos, razón por la cual es imprescindible su conocimiento ya que de lo contrario pueden inducirse interacciones farmacológicas de riesgo. Estamos, entonces, ante una propiedad farmacodinamica que afecta la farmacocinética de otras drogas (y es por ello que la describimos aqui). De las familias del citocromo P450 las más afectadas son el CYP 2D6 (ver luego), el CYP 1A2 (enzima de la que ]a fluvoxamina es un potente inhibidor), y en menor medida el CYP 2C19 (la fluoxetina y la fluvoxamina son inhibidores moderados), CYP 2C9/10 (de la cual la fluoxetina parece ejercer inhibicion en grado algo más considerable que la sertralina, quien se comporta como inhibidor de potencia muy limitada) y CYP 3A3/4 (inhibido con potencia moderada por la nefazodona, en menor medida par la fluvoxamina, y levemente par la fluoxetina). Como podemos observar en la tabla 5, el citocromo P450 2D6 interviene en el metabolismo de numerosas drogas, dentro de las cuales hay muchos psicofarmacos,

y se encuentra en escasa proporción, determinando que aquellas drogas que inhiban su funcionamiento puedan inducir interacciones clinicamente significativas con gran cantidad de farmacos, que pueden ver aumentada drásticamente su concentración plasmatica, y par lo tanto su toxicidad (2, 3, 19, 22, 23, 37, 48). La fluoxetina y la paroxetina son los ISRS que con mayor potencia inhiben a esta enzima, por lo que son las que más frecuentemente dan lugar a interacciones de tipo clínico (2). Hay algunas interacciones farmacocinéticas de significación clínica incierta, como por ejemplo con la risperidona, ya que el 9-hidroxiderivado presenta la misma afinidad por receptores que la droga madre, limitando esto posiblemente las consecuencias de la interacción (46). Las constantes de inhibición micromolar son de 0,068 para la paroxetina, 0,15 para la fluoxetina, 1,2 para la fluvoxamina, 1,8 para el citalopram, y de 20 para la venlafaxina. El resto de los ATD son muy debiles como inhibidores, pero ello igualmente debe tenerse en cuenta en el uso en pacientes de edad, frente a pacientes polimedicados, o ante el uso de dosis altas de cualquiera de estos agentes, ya que se trata de un mecanismo de inhibición competitivo dosis dependiente. La fluoxetina inhibe no solo al CYP 2D6 sino también, aunque con moderada potencia, al CYP 2C19, que interviene en el metabolismo del diazepam, del propranolol, de la imipramina y de la clomipramina. La fluvoxamina es potente inhibidor del CYP 1A2, y ese tipo de inhibición puede conducir a interacciones con cafeína teofilina, haloperidol, difenilhidantoina, imipramina, clomipramina, amitriptilina, paracetamol y propranolol. A su vez, también es inhibidor moderado de CYP 2C19 y CYP 3A3/4. Esta última (inhibida principalmente por la nefazodona), se encuentra muy expresada a nivel hepatica siendo la isoforma más abundante, e interviene en la biotransformación de un número muy importante de farmacos, pero la gran densidad de la enzima que hay hace que sea menos susceptible de dar lugar a interacciones clinicas, a pesar de que haya varios de los farmacos que ejerzan acciones inhibitorias a este nivel. Las interacciones potenciales atribuibles a la inhibición de esta enzima están dadas especialmente con alprazolam, midazolam, triazolam y carbamazepina. Se contraindica la coadministración de cisaprida y astemizol con inhibidores del CYP

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