Psicofarmacología 20

PREVENCION DE LAS

PREVENCION DE LAS INTERACCIONES ADVERSAS: UN ENFOQUE CLINICO Dr. Santiago A. Levin (*) (*) Dr. Santiago A. Levin. Médico. Especialista en Psiquiatría. Miembro del Grupo Universitario de Psicofarmacología. Arenales 2557 5ºG (1425) Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Resumen Las interacciones farmacológicas adversas han dejado de ser una preocupación exclusivamente clínica para transformarse en un problema de Salud Pública debido a su impacto epidemiológico. El aumento en el número de fármacos disponibles, el incremento en la esperanza de vida de la población, el uso cada vez más frecuente de esquemas múltiples y el avance en el conocimento de la Farmacología, plantean nuevos desafíos clínicos, no siempre fáciles de resolver. Ante el problema de las interacciones entre fármacos capaces de producir eventos clínicos adversos, la respuesta más razonable pareciera ser la de generar conductas y actitudes tendientes a su prevención. En el presente trabajo se discuten una serie de parámetros clínicos y farmacológicos que permiten pensar en las interacciones adversas en forma preventiva, incorporándolas al razonamiento clínico corriente. Palabras clave interacciones - prevención - efectos adversos - citocromo Introducción Son varias las razones que explican el interés clínico por las interacciones entre fármacos. En primer lugar, sabemos que las interacciones farmacológicas pueden ocasionar una serie de problemas que incluye, por un lado, la disminución de la eficacia terapéutica de alguna de las drogas involucradas, y por otro, la aparición de reacciones adversas de distinta gravedad (algunas potencialmente fatales). No todas las interacciones entre fármacos son problemáticas. En efecto, algunas de ellas se utilizan en forma beneficiosa en la terapéutica (por ejemplo, la asociación levodopa-carbidopa). En este trabajo se hará referencia al conjunto de interacciones que ocasiona problemas clínicamente significativos, por lo que se justifica llamarlas, para mayor claridad, interacciones adversas (16, 23). En segundo lugar, existen razones epidemiológicas para preocuparse por las interacciones adversas, que parecen haberse convertido en un verdadero problema de Salud Pública. En el año 1994 las muertes por reacciones adversas a fármacos (muchas de ellas originadas en interacciones entre drogas) alcanzaron del 4º al 6º lugar entre las principales causas de muerte en los Estados Unidos de Norteamérica, mientras que cerca del 7% de las internaciones hospitalarias en ese mismo país se debieron a reacciones adversas graves (4,17). Lamentamos no contar con estadísticas sistemáticas originadas en nuestro medio, ya que el conocimiento de la población a la que se asiste es un paso fundamental para trazar políticas sanitarias (y actitudes clínicas) serias, constituyendo el vacío en este terreno uno de los datos más demostrativos del estado actual de nuestro sistema de salud. Por otro lado, el número de fármacos disponibles para la terapéutica ha crecido en forma exponencial en los últimos años, multiplicándose también el número de patologías medicables. Estos factores, sumados al incremento del promedio de enfermedades crónicas que requieren farmacoterapia crónica), determinan que los esquemas de tratamiento con múltiples drogas sean cada vez más comunes. El manejo de estos esquemas múltiples plantea nuevos desafíos, no siempre sencillos de resolver. La preocupación por la aparición en escena de las demandas por mala praxis (en este caso vinculadas a daños por reacciones adversas graves) también se incluye en la lista de motivos que fundamentan el interés por el estudio de las interacciones adversas (15). Más de un texto sobre interacciones farmacológicas, de hecho, comienza haciendo mención a esta faceta legal del problema. Al unir el aspecto epidemiológico (verdaderamente alarmante) con el legal, el problema de las interacciones adversas puede provocar entre los profesionales un clima de aprensión y parálisis terapéutica que en nada contribuye a la buena práctica de la clínica farmacológica. Nuestra intención es apartarnos de este camino alarmista, sin perder de vista ninguno de sus aspectos, con la convicción de que la medicina a la defensiva es la peor de las respuestas al problema: nos aleja de nuestro objetivo principal (contribuir al bienestar de paciente) y prepara el terreno para el error clínico. La intención de este trabajo es contribuir a la consolidación de un razonamiento clínico que permita pensar preventivamente en las interacciones adversas, tomando en cuenta algunas variables que se presentarán más adelante. En primer lugar se repasarán algunos conceptos básicos que permitirán lograr una mayor claridad en la exposición. Algunas definiciones indispensables Puede definirse interacción farmacológica como una alteración en la actividad de una droga debida a la coadministración 14 // PSICOFARMACOLOGIA

(o administración reciente) de otra droga (23). El resultado final puede ser el aumento o la disminución de los efectos de uno o de ambos fármacos, o la aparición de un nuevo efecto que no se observa con ninguno de ellos por separado. Cuando se produce una interacción clínicamente significativa entre dos drogas, se observa una respuesta farmacológica diferente a la que podría anticiparse por el conocimiento del efecto de cada fármaco por separado. El resultado final puede manifestarse como antagonismo (1 + 1 < 2), sinergismo (1 + 1 > 2), o reacción idiosincrática (respuesta inesperada, de mecanismo desconocido, vinculada a factores propios del individuo) (25, 27). Las interacciones farmacológicas se clasifican según su origen en farmacodinámicas (vinculadas con el mecanismo de acción de las drogas involucradas) y farmacocinéticas (producidas por alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo o excreción). Para un mayor desarrollo de los mecanismos por los que se producen las interacciones, se recomienda consultar la bibliografía especializada (3, 7, 9, 15, 16, 22, 23, 26, 27). Es necesario mencionar, sin embargo, que la mayor parte de las interacciones farmacocinéticas de importancia clínica son metabólicas, ocurren a nivel del citocromo P450 (24), y básicamente pueden ser atribuidas a fenómenos de inducción o de inhibición enzimática (18). El sistema enzimático citocromo P450 tiene una gran importancia clínica, no sólo por las numerosas interacciones adversas que pueden producirse a raíz de fenómenos de inhibición o de inducción de algunas de sus enzimas sino por el polimorfismo genético que exhibe, y que podría explicar parte de las variaciones interindividuales en el metabolismo de fármacos (5, 6, 8, 13). Es razonable pensar que las interacciones entre fármacos suceden con una frecuencia mucho mayor que la que podemos calcular desde la experiencia clínica. Y no sólo interacciones droga-droga, sino también droga-alimentos y droga-ambiente en general (incluyendo bebidas, contaminantes, drogas de abuso, etc.). El sistema citocromo P450, por ejemplo, metaboliza gran cantidad de sustratos no farmacológicos que potencialmente pueden interactuar con los fármacos prescriptos (23). Es aquí donde resulta útil la diferenciación entre lo que es estadísticamente significativo en el laboratorio y lo que resulta significativo desde la clínica. El interjuego de dos o más drogas en el organismo (in vivo), sus influencias recíprocas (antagónicas, sinérgicas o neutras), las modificaciones que pudieran generar en la fisiología normal (y en la patológica), la influencia que un determinado sistema orgánico puede tener sobre la propia droga, las variaciones interindividuales en el metabolismo (polimorfismo genético), etc., constituyen un sistema altamente complejo, muy alejado de los modelos in vitro en los que se hacen los estudios preclínicos. Si bien los estudios in vitro sobre interacciones (por ejemplo estudios en preparados de microsomas hepáticos) son fundamentales en las primeras etapas de la elaboración de un fármaco, es importante tener presente sus limitaciones (11, 12). La potencialidad última para generar interacciones adversas se observa recién in vivo, ya que la unión a proteínas, la presencia de metabolitos, las dosis usadas en clínica, etc., completan el escenario real, difícil de trasladar a un modelo experimental. Es necesario tener esto en cuenta al consultar la literatura especializada, a los efectos de evitar extrapolaciones apresuradas de los datos in vitro a la práctica clínica. Las interacciones desde la práctica clínica El psiquiatra que se dedica a la clínica se encuentra a menudo con situaciones ante las cuales no tiene una respuesta rápida y satisfactoria. Los pacientes que participan en los grandes estudios clínicos controlados (de donde proviene gran parte del conocimiento actual en Farmacología Clínica) son, a menudo, seleccionados según estrictos criterios de inclusión que determinan una homogeneidada de la muestra muy leajana a la realidad clínica en la que ejercemos. En un reciente estudio (Zimmerman y cols, 2002) se estimó qué proporción de pacientes deprimidos en tratamiento ambulatorio (en un hospital privado de la localidad de Rhode Island) cumpliría los criterios de inclusión estándar en un ensayo clínico-farmacológico de eficacia antidepresiva. Se encontró que, de aplicarse los mencionados criterios, sólo los hubiese cumplido el 14% de los pacientes en cuestión. El resto habría sido excluido por presentar síntomas psicóticos, depresión bipolar, ideación suicida, intensidad moderada de los síntomas, consumo de alcohol en los seis meses previos al estudio, etc. (31). Nuestra práctica en el "mundo real" nos pone en contacto con personas que raramente presentan cuadros clínicos puros o aislados, sino una serie de problemas difíciles de jerarquizar y de analizar en conjunto. Con mucha frecuencia nos consultan pacientes que toman o han tomado distintas medicaciones psiquiátricas, y que presentan una configuración sintomática difícil de encuadrar en un diagnóstico. Muchos se encuentran, además, en tratamiento farmacológico por hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias, endocrinopatías. Mujeres postmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal o mujeres jóvenes que toman regularmente anovulatorios orales. Pacientes deprimidos luego de un infarto de miocardio medicados con beta bloqueantes, antihipertensivos, antiarrítmicos. Ancianos medicados con cinco, seis o diez fámacos diferentes, incluyendo antiparkinsonianos, benzodiazepinas, hipoglucemiantes orales, hipnóticos, nootrópicos. Pacientes que reciben anticoagulantes orales en forma crónica. Individuos acostumbrados a automedicarse y que tienen un verdadero arsenal farmacéutico en su hogar. En una palabra, nos enfrentamos a menudo con situaciones cuya complejidad reclama el análisis del caso individual en diversos niveles. Uno de ellos es el de las probables interacciones entre drogas. Pueden definirse condiciones que aumentan o disminuyen el riesgo de interacciones adversas, y que resultan de utilidad PSICOFARMACOLOGIA // 15