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Psicofarmacología 21

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

ISSN 1666 6690 índice

ISSN 1666 6690 índice Adquisición y extinción activa. Bases moleculares en la neurotransmisión glutamatérgica. Dr. Daniel Fadel - Dr. H. Alejandro Serra - Prof. Dr. Luis M. Zieher 5 PSICOFARMACOLOGIA Publicación Universitaria de Psicofarmacología y Neurociencia Una aproximación al uso racional de los psicofármacos Mecanismos hedónicos en la regulación de la alimentación y su interacción con los reguladores homeostáticos. Prof. Dr. Luis M. Zieher - Dra. Laura R. Guelman Tratamiento psicofarmacológico de los trastornos psicóticos en sus distintas etapas evolutivas. Segunda parte. Dra. Luciana D´Alessio - Dra. Avigo Liliana - Dr. Stigno Néstor 15 23 DIRECTOR Prof. Dr. Luis María Zieher DIRECTOR ASOCIADO Dr. Pablo Terrens EDITOR Dr. Fernando M. Gómez CONSEJO EDITORIAL Dra. Luciana D´Alessio Dr. Leonardo Estrada Dra. Laura Guelman Dr. Alexis Mussa CONSEJO CIENTIFICO ASESOR Dr. Sebastián Alejandro Alvano (Psicofarmacología) Dra. Paula Antúnez (Neuroendocrinología) Dra. Valeria Ayelli Edgar (Farmacocinética Clínica) Dr. Héctor Bertera (Psicofarmacología) Dr Flavio Devoto (Farmacocinética y Farmacoeconomia) Dra. Irene Elenitza (Psicofarmacología) Dr. Daniel Fadel (Psicofarmacología) Dr. Gustavo Finvarb (Psicofarmacología Infantil) Dra. Ana María Genaro (Neuroinmunología) Dr. Rubén F. Iannantuono (Farmacovigilancia y Farmacoepidemiología) Prof. Dr. Iván Izquierdo (Biología del comportamiento) Dra. Gabriela Jufe (Psicofarmacología) Dr. Eduardo Leiderman (Psicofarmacología) Dra. Silvina Mazaira (Psicofarmacología) Prof. Dr. Jorge Medina (Neurofisiología) Dr. Martín Nemirovsky (Psicofarmacología) Dr. Alejandro H. Serra (Farmacodinamia) Dra. Silvia Wikinski (Psicofarmacología) Lic. María Zorrilla Zubilete (Neurobiología molecular) RELACIONES INSTITUCIONALES Lic. Verónica González DISEÑO EDITORIAL Y DE TAPA Hernán Raffo Es ta pu bli ca ción es rea li za da por: Gru po Uni ver si ta rio de Psi co far ma co lo gía - 1° Cá te dra de Far ma co lo gía de la Fa cul tad de Me di ci na Uni ver si dad de Bue nos Ai res (U.B.A.) Do cen tes e In ves ti ga do res per te ne cien tes a la Maes tría de Psi co neu ro far ma co lo gía de la Universidad Fa va lo ro ATENCION A SUSCRIPTORES Guillermina Sansi ORGANIZACION Y LOGISTICA Edgardo García El ma te rial pu bli ca do (tra ba jos, car tas al edi tor, co men ta rios) en la re vis ta PSI CO FAR MA CO LO GIA re pre sen tan la opi nión de sus au to res; y no re fle jan in dis pen sa ble men te la opi nión de la Di rec ción o de la Edi to rial de es ta re vis ta. La men ción de de ter mi na das en ti da des co mer cia les, pro duc tos o ser vi cios en es ta pu bli ca ción no im pli ca que el Di rec tor o la Edi to rial de la re vis ta los aprue be o los re co mien de, des lin dan do cual quier res pon sa bi li dad al res pec to y so bre los con te ni dos de los anun cios de pro duc tos y ser vi cios. Registro de propiedad intelectual Nº 36.223 Ley 11.723 La revista PSICOFARMACOLOGIA es propiedad de Sciens SRL. REALIZACION DE CONTRATAPA Karina Rodríguez WEBSITE Gustavo García Aguero Para comunicarse con la editorial dirigirse a: J. F. Se guí 3569 2º C (1425). Tel: (00 54 11) 4802 8775 www.psicofarmacologiaweb.com info@psicofarmacologiaweb.com

Adquisición y extinción activa. Bases moleculares en la neurotransmisión glutamatérgica. Daniel Fadel. Médico Especialista en Psiquiatría. Miembro del Grupo Universitario para el Estudio del Dolor, y del Grupo Universitario de Psiconeurofarmacología. Facultad de Medicina, UBA. Jefe de Trabajos Prácticos. 1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Profesor estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Héctor Alejandro Serra. Médico Especialista en Farmacología. Docente del Curso Superior de Médico Farmacólogo y Miembro del Grupo Universitario para el Estudio del Dolor". Facultad de Meicina, UBA. Jefe de Trabajos Prácticos. 1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Profesor estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Médico Asesor, Dirección Médica Química Montpellier S.A. Luis María Zieher. Profesor Titular de la 1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Director del Grupo Universitario de Psiconeurofarmacología y del Grupo Universitario para el Estudio del Dolor. Facultad de Medicina, UBA. Investigador Principal del Conicet. Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Resumen Entendemos por reward, a todo evento u objeto que promueve la re-experimentación de cualquier fenómeno vivido capaz de generar placer. Los eventos desagradables o aversivos, generalmente son evitados en forma activa o pasiva. Si bien se conocen muchos de los fenómenos de neuroplasticidad que se inician con el uso de sustancias de abuso, en este trabajo se estudiarán los cambios moleculares vinculados con las expectativas de gratificación (reward) "no cumplidas". Estos consisten en la predicción de gratificación luego de un aprendizaje asociativo previo y que contrariamente a lo esperado, no se cumple dicha expectativa de gratificación. Dichas experiencias subjetivas, guiadas por la inteligencia (mind) se traducen en modificaciones moleculares y conductuales.Las primeras se expresan a través de la remodelación sináptica que provocan en el cerebro (brain) y las conductuales se verifican cuando luego de la deprivación activa por entrenamiento (extinction-training), se logra disminuir la conducta de búsqueda (durg seeking behaviour) al intentar reinstalar el consumo. Contrariamente, cuando después del consumo crónico la deprivación fue pasiva, no se logra reducir la conducta de búsqueda. En los animales que ensayaron la deprivación activa, se produce un incremento de la expresión de la subunidad Glu R1 del receptor AMPA para el glutamato (Glu). Son cambios plásticos que expresan modificaciones en la densidad del receptor AMPA, lo cual es capaz de modificar las conductas del animal. Estos hallazgos permitirían diseñar nuevas líneas de investigación para nuevos blancos farmacológicos y psicoterapéuticos en el campo de las adicciones, en un intento de evitar las recaídas (relapse) y la reinstalación del consumo (6). Palabras clave extinción activa - reward - adicción - glutamato - dopamina Influencia de la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica sobre las neuronas GABAérgicas. Foco en la tríada sináptica del circuito de reward. El circuito de gratificación (reward) constituye el camino neural final del procesamiento de la señalización cognitiva, afectiva y motora que interviene en los eventos de gratificación (18, 20, 21). El circuito "integra" dichas señales, las que se encuentran ligadas entre sí y configuran los elementos pilares de toda acción específica. Por este motivo, también ha sido muy estudiado en la esquizofrenia y en la enfermedad de Parkinson. Una disección farmacológica del mismo, establece la participación de tres principales sistemas de neurotransmisión: el glutamatérgico, el dopaminérgico y el GABAérgico. La población celular correspondiente conforma una "tríada sináptica" integrada por: 1) Neuronas glutamatérgicas provenientes del circuito límbico, tanto cortical (corteza prefrontal o CPF) como subcortical (amígdala e hipocampo). 2) Neuronas dopaminérgicas que provienen del área tegmental ventral (ATV) (22). 3) Neuronas GABAérgicas de proyección del estriado ventral (núcleo accumbens o NAc), llamadas neuronas medianas espinosas (medium size spiny neurons o MSSN). 1) Las neuronas glutamatérgicas provenientes de las cortezas, la amígdala y el hipocampo activan tanto a las neuronas dopaminérgicas como a las GABAérgicas a través de los receptores NMDA y AMPA para el Glu. El Glu es el neurotransmisor excitatorio por excelencia del SNC, y participa del encendido de ambas neuronas, generando procesos de aprendizaje y memoria a nivel celular (8). 2) Las neuronas dopaminérgicas, una vez activadas, incrementan su descarga y liberan dopamina (DA) sobre el espacio sináptico de la tríada, actuando sobre los receptores dopaminérgicos D 1 y D 2 (2, 10, 17). La dopamina (DA) produce, a través de los receptores D 1 , una activación celular de las MSSN del NAc; mientras que través de los receptores D 2 , produce una inhibición de las MSSN. También activa a los heteroceptores D 1 y D 2 presinápticos de las terminales glutamatérgicas, generando incremento o disminución de la liberación de Glu, respectivamente. Por lo tanto, esta neuromodulación ejercida por la DA sobre la liberación de Glu, determina su capacidad para regular el tono mismo de actividad del circuito. 3) Las MSSN GABAérgicas constituyen la población mayoritaria del estriado ventral. Reciben aferencias excitatorias glutamatérgicas, cuyas terminales hacen contacto sobre la cabeza de la espina dendrítica de la MSSN. En cambio, las neuronas dopaminérgicas hacen sinapsis sobre el cuello de las espinas dendríticas de las MSNN. De ésta manera las dos neurotransmisiones aminoacidérgicas rápidas, una excitatoria (Glu) y otra inhibitoria (GABA) son moduladas por la neurotransmisión dopaminérgica (Figura 1). Características electrofisiológicas de la neurotransmisión dopaminérgica durante la adicción y sus consecuencias. Se postula que para aumentar la tasa de disparo (firing rate) de las neuronas dopaminérgicas que proyectan en el NAc, un evento gratificante debe (9, 16, 23): - ser reiterado. - generar "vivencias de gratificación" (reward) - incluir innovación (novelty) en las secuencias reiteradas. Por lo tanto, la presencia de un evento gratificante que reúna estas carácterísticas produce un incremento del disparo aislado de las neuronas dopaminérgicas. Pero, además, ocurre un incremento del número de neuronas respondedoras, cuyo disparo se torna repetido y más frecuente; fenómeno conocido como burst firing. De esta forma, se incrementa la liberación fásica de DA dentro del NAc y de la CPF. Para que se produzca el burst firing: - debe haber elementos novedosos o estímulos salientes, evitando una simple repetición del condicionamiento. - si hubo alguna exposición previa a la sustancia de abuso, debería seguirse de un período de deprivación, para recrear el patrón electrofisiológico de burst firing. Si la experiencia de reward se realiza en un continuo, sin ningún estigma diferente, PSICOFARMACOLOGIA // 5

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