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Psicofarmacología 21

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

la activación

la activación dopaminérgica desaparece como descarga tipo burst firing de disparo y solo persiste un aumento de la tasa de disparo o firing rate. Esto significa que al producirse un condicionamiento, posteriormente éste debería ser neutralizado para que se mantenga el patrón fásico de liberación dopaminérgica. Probablemente el condicionamiento es el mecanismo por el cual se genera la necesidad de un mayor consumo de sustancia de abuso ante el achatamiento de la respuesta. Otra posibilidad es la búsqueda de otras "prácticas" o "rituales" en el contexto del consumo, para lograr eventos no condicionados y mantener lo novedoso o incentivante como condición que sostenga el placer conseguido por ese medio. Durante el burst firing, se produce la liberación fásica de DA en el espacio sináptico. La misma es rápidamente recaptada por la propia neurona dopaminérgica antes de que pueda alcanzar a los autoceptores. Por el contrario, la liberación tónica de DA se produce por estímulos glutamatérgicos sostenidos, que provocan una liberación de DA en pequeñas cantidades; difunden por el espacio extracelular y activan a los autoceptores D 2 , limitando la liberacion fásica. En el NAc, estimulan a los heteroceptores D 2 localizados en las terminales glutamatérgicas, los que inhiben la liberación de Glu. Una experiencia gratificante no esperada o sorpresiva, provoca una descarga de tipo burst firing en las neuronas dopaminérgicas, aumentando así la tasa de disparo (firing rate) de cada neurona y también el acoplamiento de mayor número de neuronas que descargan (burst), todo lo cual implica la participación de la liberación fásica. Schultz y cols. (20, 21), han realizado experiencias con ratas no anestesiadas, que luego fueron replicadas en humanos a través de estudios con tomografía por emisión de positrones (PET), llegando a la conclusión que las neuronas dopaminérgicas pueden "detectar un error" luego de haber realizado un aprendizaje en la detección de la señal. Esta capacidad de aprendizaje para responder o no responder por parte de las neuronas dopaminérgicas, se debe a las aferencias que recibe desde las proyecciones glutamatérgicas subcorticales límbicas (como el hipocampo, la amigdala y el hipotálamo) y también desde las cortezas límbicas (CPF, corteza órbitofrontal o COF y corteza cingulada anterior o CCA) (3, 19). Que le proveen la decodificación contextual y temporal del entorno y sus distintos estímulos, así como el compromiso afectivo inducido desde y hacia el sujeto por el entorno. A su vez, el ductus estriatal, que conecta el estriado vental (afectivo) con el estriado dorsal (motor), promoverá la ejecución de la experiencia, permitiendo la conjunción de toda la carga emocional, compulsiva y motora. En el NAc la DA no se incrementa solamente cuando hay FIGURA 1 picos de DA (1,6 mM) Tríada Liberación fásica ("burst firing") Fibras glutamatérgicas (Corteza) DA residual "pool tónico" (4 nM) Fibras GABAérgicas (interneuronas) Liberación tónica ("spillover" "en regadera" "volumétrica") MSSN Fibras colinérgicas (LCI) Fibras dopaminérgicas (SNc o ATV) La tríada sináptica en el estriado ventral. Las neuronas más abundantes en el estriado ventral (núcleo accumbens o NAc) son las MSSN o neuronas medianas espinosas GABAérgicas que constituyen el output principal de dicha estructura. En sus espinas dendríticas hacen sinapsis las terminales glutamatérgicas que provienen de la corteza límbica y la amígdala, y las terminales dopaminérgicas provenientes del área tegmental ventral o ATV conformando la tríada. Dos tipos de liberación de dopamina se produce a este nivel, la tónica y la fásica. Tales liberaciones se producen bajo situaciones diferentes, están reguladas en forma distinta e influyen característicamente en el funcionamiento de la tríada y la MSSN toda. Modificado de Fadel D, Estrada Martínez L, Zieher L. Neurotransmisión dopaminérgica. En: Psiconeurofarmacología Clínica y sus bases neurocientíficas (3º Edición). Eds: Zieher L, Alvano S, Fadel D, Iannantuono R, Serra HA. Ed Ursino, Bs. As. Argentina. 2003; 23-48. 6 // PSICOFARMACOLOGIA

satisfacción, sino también cuando hay "predicción del reward". Las neuronas dopaminérgicas pueden detectar una gratificación y aprenden a predecir futuras experiencias de gratificación por la memoria y el condicionamiento generado en el momento en el que se transitó el consumo. Pueden así utilizar la experiencia vivida para seleccionar, preparar y ejecutar conductas dirigidas a concretar metas relacionadas con la producción de placer. Aprendizaje asociativo. Condicionamiento Los estudios electrofisiológicos (23) realizados en monos, denotan la participación de las neuronas dopaminérgicas en el procesamiento de la señalización relacionada con las gratificaciones naturales y detectan mayor liberación de DA cuando se produce el aprendizaje asociativo entre distintos estímulos codificados por contigüidad temporal (Figura 2). Hay disparo neuronal dopaminérgico cuando se ha concretado el reward (ocurrencia de gratificación) y la neurona está inactiva cuando se produce la omisión de una gratificación esperada. Como se verá luego, la caída de la disponibilidad de DA ante la expectativa no cumplida, se acompaña de un incremento del tono glutamatérgico sobre la neurona MSSN GABAérgica del NAc (6). Si bien se ha afirmado que las neuronas mesolímbicas dopaminérgicas responden a un estímulo natural, como la alimentación, la hidratación o el sexo, dicha activación depende de la predictibilidad de la presentación de la gratificación (reward). - Una gratificación (reward) no esperada (la sorpresa), genera un aumento del disparo neuronal. - Una gratificación (reward) repetida y aprendida (habituación por condicionamiento), genera una declinación del disparo neuronal. - Una gratificación (reward) esperada con expectativa y omitida, puede declinar la respuesta dopaminérgica. En la figura 2, puede apreciarse la invariabilidad fásica en los niveles de DA cuando el animal está expuesto a estímulos no condicionados y como, luego del condicionamiento, se evidencia un aumento en la liberación de DA. El proceso de condicionamiento requiere un aprendizaje, pudiéndose apreciar que el mismo ocurre tanto en las experiencias naturales como en las que transcurren bajo el contexto de inducción con sustancias de abuso. En ambos casos, en el inicio de tal experiencia, se dispone de un aumento de la disponibilidad de DA cuando hay aprendizaje asociativo, novedad o sorpresa. También estas experiencias se acompañan de la generación de memorias que constituirán los "hábitos". Cuando la DA activa al receptor D 1 se generan fenómenos de estimulación celular, con aumento de c-fos en la vía directa del estriado ventral (3). Cuando se produce el aprendizaje asociativo en el contexto del consumo de psicoestimulantes, se produciría el fenómeno de sensibilización del circuito, con hiperespuesta a la DA liberada. La anfetamina promueve un incremento de la liberación y una inhibición de la recaptación de DA, mientras que la cocaína inhibe la recaptación del neurotransmisor; acción que ejerce sobre el transportador de DA (DAT). Cuando se constituye un hábito o patrón aprendido ante un reward natural, se desencadena la necesidad de re-experimentarlo como ocurre con la alimentación, el sexo o la gimnasia (reforzamiento). El aprendizaje que ocurre mientras se consume cocaína en forma alternante, aumenta la disponibilidad de DA en la biofase de la tríada sináptica unas 35 veces más con relación a su liberación natural y se produce un aprendizaje anormal, que distorsiona el patrón de disparo. Con el uso crónico, la neurona dopaminérgica pierde la posibilidad de regular tónica y fásicamente la liberación de DA. A su vez, dicha estimulación del receptor D 1 , se acompaña de cambios a largo plazo en la estructura y eficacia de la plasticidad sináptica. Muchos cambios persistentes en las conductas inducidas por drogas son el resultado de las alteraciones en la conectividad sináptica, aún sin que ocurran cambios persistentes en la liberación de neurotransmisores, en la sensibilización post-sináptica o en la expresión genómica (23). El estriado ventral es posiblemente uno de los blancos en los que ocurren dichos cambios, particularmente el NAc. En dicha estructura, la participación de la DA y del Glu sobre la MSSN GABAérgica, parece constituir el foco de mayor cantidad de eventos neuroplásticos. Las MSSN del NAc, están involucradas en el control de las respuestas conductuales, especialmente en contextos específicos. La DA, puede reforzar una asociación entre un conjunto particular de estímulos y una respuesta conductual particular o específica; dado que se producen cambios en la actividad glutamatérgica estriatal. El aumento del mecanismo de aprendizaje de "hábitos" que se relacionan con las respuestas, ocurre mayormente en el estriado dorsal y la facilitación sináptica que contribuye al aprendizaje sobre la significación motivacional del estímulo relacionado con la droga, ocurre en el estriado ventral. La DA contribuye al reforzamiento que ocurre con el consumo de opioides, la cocaína y la anfetamina. El aprendizaje asociativo es necesario para que se establezca la conducta de búsqueda (12, 13). Debe recordarse que el hábito es la búsqueda de nuevos encuentros con las vivencias naturales de reward. ¿Podrá por sí mismo, el aprendizaje asociativo generar la adicción a sustancias de abuso? ¿Qué diferencia se establecerá entre ambos aprendizajes? Ningún consumidor de drogas era adicto antes de su conducta de abuso, por lo tanto, cuál es la diferencia entre la búsqueda fisiológica y la compulsiva. Una hipótesis es que el aumento estructural de la conectividad sináptica en NAc, no estaría acompañada de mayor eficacia de la misma, siendo las conexiones nuevas, menos específicas y de menor inhibición, por lo que el sistema respondería automáticamente llevado por la necesidad compulsiva. Esto implicaría que se produzca un cambio en el patrón de respuesta, pasando desde aquellas más elaboradas, que deben ser consideradas cognitivamente por el sujeto, hacia aquellas más automáticas en las que el sujeto no puede contener o gobernar, constituyéndose él mismo, en un simple objeto pasivo de una tendencia que lo supera y cuyo comando se encuentra, paradójicamente, en su propio SNC. El reforzamiento, término acuñado por Pavlov, se refiere al fortalecimiento de la asociación entre el estímulo condicionado y el par no condicionado. Pavlov puntualizaba que la efectividad del estímulo condicionado podría extinguirse si no se reforzaba por repeticiones ocacionales con el par no condicionado. Se genera un "engrama, sello o impronta" ("stamping in") de 2 asociaciones: la del estímulo-estímulo y la del estímulo-respuesta operante. Así, se generan los cambios conductuales del sujeto adicto, el cual transita una serie de pasos secuenciales automáticos derivados del cambio en el patrón de respuesta mencionado. Aparecen ritualizados casi "bajo influencia" (tipo zombie) y sin la gobernabilidad de su mente cuando se encuentra en el marco de la adicción: - La primer secuencia es el "anhelo o deseo" ("drug craving behaviour"). Es la irrupción mental de una señal de anhelo sin aún correlato físico; puede ser la sed o el apetito en su primer estadío. Es la idea o representación mental abstracta o virtual, sin una urgencia de satisfacción inmediata (pulsión) (9). - Luego surge un estado de "necesidad" ("drug wanting behaviour"). Es el componente corporal que reafirma la detección de la señal de anhelo, pero en la que es el cuerpo el que demanda la respuesta (es comparable al pasaje desde el apetito al hambre) (9). - Posteriormente comienza la acción motora; capaz de plasmar la respuesta esperada y anhelada. Se trata de "ir a la búsqueda de la sustancia de abuso" ("drug seeking behaviour"), que de no llegar a buen término en el tiempo adecuado, se pasa al estado de "búsqueda frenética". En ese estado no es posible el PSICOFARMACOLOGIA // 7

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