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Psicofarmacología 21

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

cumplimiento de normas o

cumplimiento de normas o códigos culturales y sociales (ética). La transgresión, es muchas veces el medio por el que se logra la droga, sin medir los efectos deletéreos propios y ajenos. - Finalmente se llega a la "ingesta o consumo voraz" ("drug taking behaviour"). El sujeto intenta aplacar el estado de desasosiego, disforia o displacer, que le generó el tránsito por los pasos anteriores. Cuanto más tiempo transcurre hasta culminar en el consumo, mayor es la desesperación y la ingobernabilidad mental. Predicción no cumplida ante la expectativa de gratificación ("reward") Una reciente investigación llevada a cabo por de la Fuente Fernández y cols. de la Universidad de British Columbia, Canadá (7), estudió las bases neurales del efecto placebo en pacientes con Parkinson. Clásicamente, el efecto placebo fue considerado sólo como un evento subjetivo o psicológico, sin que se conociese su sustrato neural. La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo de la vía nigro-estriatal dopaminérgica. Por la abundante evidencia científica básica y clínica, se le adjudica al sistema dopaminérgico una gran preponderancia en la regulación de las funciones cognitivas, conductuales, sensoriomotoras y particularmente en los mecanismos del reward. El trabajo (7) no consistía en una experiencia directa de reward, medida por PET. A un grupo de pacientes le suministraron tratamiento el agonistas dopaminérgicos y al otro grupo con placebo. Como radiomarcador que se liga al receptor D 2 -D 3 , utilizaron [ 11 C] raclopride, el que es desplazado ante la presencia del agonista endógeno. Comprobaron una importante liberación de DA que desplazó al [ 11 C] raclopride y lo adjudicaron a la expectativa de reward (anticipación de un efecto terapéutico) cuando en lugar de apomorfina inyectaron solución salina por la vía intravenosa. Es importante resaltar, que todos los pacientes estaban familiarizados o conocían el efecto terapéutico que producen los agonistas dopaminérgicos en el trastorno de Parkinson, lo cual sumado a las propias experiencias anteriores personales, aumentaba sus "expectativas de mejoría". Cuanto mayor fue el efecto placebo, mayor fue el desplazamiento del [ 11 C] raclopride, secundario a un aumento de la liberación de DA por la predicción de reward. El objetivo de ésta revisión es analizar las consecuencias moleculares producidas en el contexto de una expectativa de gratificación que no se cumple. Para ello, los investigadores utilizan señales o estímulos (puede ser un estímulo visual como un flash o un estímulo auditivo como un tono) como predictores que han sido ligados a una experiencia aversiva o de gratificación generando así un condicionamiento (ver la figura 2). Una vez logrado el condicionamiento, ante la sola presencia de la señal (gratificación virtual), se gatilla la descarga neuronal dopaminérgica en la misma modalidad (burst firing) que cuando la gratificación real se concreta. Esto es posible por la experiencia acumulada y almacenada bajo la forma de memorias hipocampales y corticales (27). Las mismas, constituirían la base de los recuerdos gratificantes que pueden ser revividos en forma explícita o implícita, cuando dichas estructuras son activadas. Con ellas se puede generar un marco semejante a los "rituales" de la horda primitiva, que estaban basados en la expectativa de placer que acontecería al final del ceremonial (experiencia aprendida). Los reforzadores aumentan la frecuencia y la intensidad de las conductas de búsqueda (drug seeking behaviours), mantenidas por un fenómeno de sensibilización y falta de extinción. Cuando la predicción de gratificación no se consuma y no se logran las metas previstas cognitivamente, disminuyen los niveles basales de DA. Esto significa que no sólo no se producirá el disparo neuronal tipo burst firing, sino que a su vez se disminuye el tono basal normal de DA que hay habitualmente. Cuando la predicción de gratificación se consuma pero en mayor dimensión de la esperada o prevista, la modalidad del disparo neuronal vuelve a aumentar como si se tratara de un estímulo "nuevo". Cuando hay experiencias aversivas, se produce la excitabilidad de muy pocas neuronas dopaminérgicas que sólo muestran un aumento de la tasa de disparo (firing rate) con espigas de descarga aislada. Dicha descarga también puede estar ligada al aspecto motor (es decir se producen también en la sustancia negra pars compacta, SNc, o áreas A8-A9) para encarar el afrontamiento del desafío (lucha o huída). En la conducta de autoinjuria (self-injurious behaviour), no se trataría de una búsqueda del dolor como fuente de placer, sino de un fenómeno de "atracción irresistible" por dicha conducta autoagresiva. En el desarrollo secuencial se verifica un período previo a la autoinjuria en el que se reconoce un incremento tensional acompañado de pensamientos que van programando, al estilo de una ceremonia, la autoagresión. Luego sucede un período inmediato de calma, sosiego o disminución de la tensión (reward) que se acompaña de sentimiento de culpa o autorreproche. El mismo mecanismo puede presentarse tras el "atracón" de las pacientes bulímicas, durante el "juego patológico" de los jugadores compulsivos, en los "compradores compulsivos" o en los "cleptómanos". Memorias a nivel celular, neurofisiológico y conductual Los fenómenos descriptos, inducen a la repetición. Esta repetición, induce al aprendizaje que se expresa en un nivel celular, fisiológico y conductual. Es sabido que para que una única experiencia pueda quedar asentada en el archivo personal de memoria, deberá ser lo suficientemente intensa para que sea recordada. De lo contrario, deberá ser lo suficientemente repetida en lo real o en lo virtual (evocación imaginaria, publicitaria, etc). Por ello, se van a producir fenómenos de plasticidad sináptica (long term potetntiation -LTP- dependientes) inducidos por las sustancias de abuso y la repetición de conductas a partir de los cambios moleculares que promueven. El Glu activa a las neuronas dopaminérgicas y facilita la generación de LTP en las MSSN. La experiencia vivida bajo el efecto propio de la droga, es capaz de generar la reorganización del neurocircuito; produce efectos de neuroplasticidad con aumento de las conexiones sinápticas que constituyen la base neural de nuevas memorias (28). Todo ello implica cambios en: - la liberación de neurotransmisores - la densidad de la población de receptores - la señalización intracelular mediada por ellos - la excitabilidad intrínseca de las neuronas y el número de canales iónicos voltaje-dependientes - los cambios morfológicos consistentes en la formación de nuevas sinapsis o la pérdida de las preexistentes que se lleva a cabo por fenómenos de LTP (long term potentiation) y de LTD (long term depression). Se trata de procesos moleculares imprescindibles para lograr la plasticidad sináptica dependiente de la experiencia. Los fenómenos LTP y LTD son candidatos importantes para el mecanismo de reorganización del circuito neuronal del reward y serían inducidos por las drogas. Comienza durante el proceso de gestación de la adicción, requiriendo tiempos, dosis y posologías suficientes para generarla en la mayoría de los casos. Sin embargo se han verificado cambios plásticos duraderos a largo plazo con la exposición a un único consumo de anfetamina (26), tal como demostraron Vanderschuren y cols., quienes tras exponer a animales a una única dosis del psicoestimulante verificaron niveles altos y persistentes de DA en la CPF y el NAc. Cambios en la neurotransmisión glutamatérgica. Su relación con la recaída. Se han relatado todos los cambios conocidos que ocurren en la neurotransmisión dopaminérgica secundarios al consumo de 8 // PSICOFARMACOLOGIA

FIGURA 2 Papel del condicionamiento (aprendizaje asociativo) sobre los niveles de DA cerebral. En el primer ejemplo (fila superior), cuando se somete al animal a estímulos simples (luz o ruido por separado) no se verifica modificaciones de los niveles de DA; mientras que éstos aumentan ante un estímulo conjunto (luz y ruido) que resulta condicionante. En el segundo ejemplo (fila inferior), si se somete al animal a un estímulo potente (por la intensidad y por lo aversivo) como el shock eléctrico, éste actúa directamente como condicionante. Así, luego de esta experiencia, se produce un incremento cerebral de DA en los animales aún ante los mismos estímulos simples (luz o ruido). Esto implica que el condicionamiento modifica la descarga de DA cerebral de manera intensidad- dependiente. psicoestimulantes. Sin embargo el trabajo de Sutton y cols (25). introduce aspectos interesantes relacionados con ciertas modificaciones de la neurotransmisión glutamatérgica que influirían en la recaída (relapse) adictiva. Tales modificaciones podrían considerarse paradigmas de aprendizaje dicotómico. Dicho trabajo sigue un modelo experimental de modo que tales modificaciones glutamatérgicas sean dependientes de la experiencia de adicción (1º paso), la extinción del consumo (2º paso) y la reinstalación (reinstatement) del consumo (3º paso), comparando grupos distintos de ratas entrenadas. Así, las ratas recibían píldoras de sacarosa (45 mg) si lograban aprender (entrenamiento) a maniobrar una palanca disponible para dicho suministro. Luego del aprendizaje, se dividieron en 2 grupos: uno control y otro expuesto a cocaína. El control siguió recibiendo sacarosa al apretar la palanca y el grupo expuesto fue operado para implantarles un catéter intravenoso por el cual recibían cocaína cada vez que activaban la palanca (4 horas diarias durante 5 días de la semana, durante 12 días) constituyéndose así el 1º paso para generar la conducta de búsqueda en la adicción. Todos los animales fueron sometidos a distintos condicionamientos, simultáneamente combinados con el suministro de sacrosa o droga; de manera tal que cuando activaban la palanca se apagaba la iluminación de su jaula, se encendía un generador de ruido y simultáneamente se prendía un foco de luz (flash), todo junto cada 5 segundos y por más de 15 segundos posteriores al comienzo de cada suministro (se generó aprendizaje asociativo para crear el condicionamiento necesario que permitirá, luego de la extinción, utilizar dichas señales para provocar la recaída al consumo y testear los porcentajes correspondientes a cada grupo). Luego de generarse el autoconsumo activo de cocaína se continúa con el 2º paso, extinguir el consumo. Para ello, un subgrupo de estas ratas recibieron entrenamiento de supresión activa, el cual se desarrolló de manera similar a la primera serie; con sesiones de 4 horas diarias durante 1 semana, pero, sin el suministro de cocaína cuando se activaba la palanca y sin otorgar las señales de reforzamiento tales como, flash, ruido y apagado de la iluminación general de la jaula (extinción activa). Los animales adictos restantes fueron mantenidos en sus jaulas por el mismo período, 1 semana, sin realizar el entrenamiento para no recibir la cocaína (extinción pasiva). Por último, se llevó a cabo el 3º paso, la reinstalación del consumo de cocaína en todos los grupos de animales. El estímulo condicionante y reinstalador del consumo fue ejecutado del siguiente modo: inicialmente, se aplicó durante 30 segundos en forma intermitente una descarga eléctrica, tras lo cual se inyectó cocaína en forma intravenosa en los 2 subgrupos de adictas o solución salina en el grupo control, para finalmente, presentar a todos la señal condicionante (cada 2 minutos por hora). El resultado conductual del experimento de Sutton y cols. (25) fue que las ratas adictas que entrenaron en supresión activa, disminuyeron significativamente la conducta de búsqueda de la sustancia de abuso ante su reexposición, comparado con las adictas que realizaron una deprivación pasiva; verificándose en éstas últimas, una mayor conducta de búsqueda. El hallazgo PSICOFARMACOLOGIA // 9

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