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Psicofarmacología 22

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

crónica del Li + son

crónica del Li + son complejos. En un primer momento el Li + produciría la activación de la PKC, pero luego las isoenzimas µ y e de PKC disminuirían. También se observó que la administración prolongada de Li + ejerce un efecto sobre el principal sustrato de la PKC, que es el sustrato myristoilado rico en alanina de la proteína quinasa C (MARCKS), el cual se encontraría disminuído en el hipocampo. El MARCKS es una proteína con efectos en la transmisión sináptica y en los fenómenos de neuroplasticidad. El Ca 2+ intracelular y la PKC actuarían también en forma bifásica sobre los factores de transcripción (FT) y sobre los genes tempranos inmediatos (IEG), los cuales se verían afectados (incluyendo las familias fos y jun). También los genes de respuesta tardía se encontrarían con modificaciones en su regulación. La fijación del factor de transcripción AP1 al ADN se encontró incrementada luego del uso crónico del Li + . Los datos mencionados están validados por los estudios realizados con controles sin tratamiento versus administración a largo plazo de Li + . Para ello, se utilizaron modelos de cultivos de células neuronales animales y humanas. También se realizaron análisis postmortem en cerebros de animales y de humanos, se efectuaron estudios en células periféricas de animales y de humanos, y se reclutaron sujetos sanos, familiares de pacientes con trastornos del humor, y personas con desórdenes afectivos (10, 14, 15). . PKC y la regulación de los factores de transcripción Los estudios con relación a la vía de la PKC se orientan fundamentalmente en la acción de la PKC que recae sobre la unión al ADN de los factores de transcripción de la familia AP 1 . AP 1 es una familia de complejos homo y heterodímeros compuestos por los productos de dos familias de factores de transcripción: Fos y Jun. Estos complejos a) responden a la actividad de la PKC, factores de crecimiento, citoquinas y otros agentes, incluyendo neurotransmisores, y b) se unen a un sitio específico en el ADN (TPA y TRE) en la zona regulatoria y activan el proceso de transcripción. De esta manera regulan la transcripción de genes que codifican receptores, factores de transcripción, neuropéptidos, neurotrofinas, enzimas que regulan la síntesis de neurotransmisores, proteínas del citoesqueleto, etc. Esta demostrado que el Li + aumenta la unión de AP 1 al ADN. Esto subyacería a los cambios de la neuroplasticidad en circuitos críticos (13, 15). FIGURA 4 Vía de la PKC 5HT M a PGg11 PLC IP 3 Litio Acido Valpropio ! PKC a/e Modificado de Manji HK. Bebchuk JM. J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 2) 27-39. (-) ! (-) DAG ! ! MARCKS MARCKS Vía de señalización mediada por la familia de proteínas Wnt y la glucógeno sintasa quinasa-3b (GSK - 3b). Mecanismo de acción del litio (Figura 5) La familia proteica Wnt esta codificada por genes que se llaman homeóticos. El descubrimiento de esta familia proteica se realizó en invertebrados y se la llamó wingless; a su homóloga en los vertebrados se le dio el nombre Wnt. Ambas regulan el patrón de desarrollo y la formación de un individuo. Su papel se conserva en la escala evolutiva (8). Hay distintos subtipos de ligandos de la Wnt. Los más conocidos son Wnt 1 y Wnt 7A . El primero está asociado con dishevelled (DSH) y con GSK-3b. El segundo esta vinculado con la remodelación del citoesqueleto axonal y la redistribución de las sinapsinas, las cuales son proteínas presinápticas. La vía de señalización Wnt también se relaciona con la vía Notch. Los caminos intracelulares de ambas convergen sobre la proteína GSK-3b que es una serina-treonina-quinasa. A esta quinasa altamente conservada a nivel evolutivo, se la relaciona ante todo con la síntesis de glucógeno por ser reguladora de la actividad de la glucógeno sintasa. Además regula b-cateninas, Tau y c-Jun, entre otras proteínas. Los factores de crecimiento y la insulina actúan sobre la GSK-3b. A nivel fisiológico la GSK-3b solo en la etapa del desarrollo del individuo se encuentra activa. También puede encontrarse activa en células en reposo o arrestadas. La GSK-3a, otra isoenzima de la GSK, no parece ser influenciada por la vía Wnt (8). En el adulto, inferimos que el estado normal de la GSK-3b es el inactivo. Esta inhibición sería llevada a cabo por diversas vías de señalización que provocarían su fosforilación. En la vía Wnt actúan los ligandos extracelulares (Wnt en vertebrados y wingless en invertebrados), los cuales forman parte de una familia de glicoproteínas secretadas. Estas moléculas se unen a un receptor llamado Frizzled (que es tipo serpentina) ubicado en la membrana plasmática. Esta conexión activa a la proteína DSH, quien a su vez vía PKC inhibe a la GSK-3b fosforilándola. Los miembros de las familias Wnt, frizzled, dishevelled y GSK-3b están todos presentes en los cerebros de los vertebrados. Otros de los ligandos extracelulares que fosforilarían a la GSK-3b serían los que actúan por unión de factores de crecimiento a receptores de membrana del tipo tirosina-quinasa (Trk) y por la acción de la insulina que actúa por la vía del fosfatidil inositol-3-quinasa (PI-3-K). Ambos ligandos estimulan a otra proteína quinasa B (PKB) y por su intermedio regulan a la GSK-3b logrando su estado normal o inactivo. Son muchos y complejos los procesos regulatorios vinculados con la señal de la proteína secretoria Wnt. Al activarse DSH, ésta también interviene en la vía de los fosfoinosítidos IP 3 y Ca 2+ ; y también interviene con Rho GTPasa. En estados patológicos se perdería el balance que logra la no activación de GSK-3b (16). La GSK-3b está relacionada con las b-cateninas. Cuando la GSK-3b está fosforilada, inhibida, las b-cateninas pueden estabilizarse en el citoplasma; con lo cual pueden traslocarse al núcleo y regular la expresión génica (Figura 6). Se vinculan con el factor estimulante linfoideo (LEF) y con la expresión de linfocitos T (TCF). Las b-cateninas también pueden formar; junto con g-cateninas, a-cateninas y caderinas; complejos de adhesión en los microfilamentos. Las b-cateninas también cumplen importantes funciones ligándose a la actina del citoesqueleto e interviniendo a su vez en fenómenos de adhesión a nivel de las membranas celulares. Sin embargo, parecería que la GSK-3b solo intervendría 8 // PSICOFARMACOLOGIA

FIGURA 5 Vía de la GSK-3b LEF (F. Estimulante Linfoideo) ! ! Expresión Linfocitos T b catenina Wnt Frizzled Dishevelled ! GSK-3b* fosforila a jun inhibiendo su unión al ADN. El Li + inhibe a GSK-3b, por lo tanto inhibe su inhibición y aumenta la unión de jun al ADN promoviendo la actividad de AP 1 . La actividad de CREB se encontraría disminuída. Recordemos que el CREB es un factor de transcripción (FT) sobre el cual actúan los drogas antidepresivas (ATD). Con lo cual ésta es una de las posibles explicaciones de por qué el Li + podría aumentar los efectos de estas drogas. También otros factores de transcripción podrían verse regulados, como por ejemplo el factor estimulante linfoideo (LEF) y con la expresión de linfocitos T (TCF) por la traslocación de las b-cateninas al núcleo. Estas modificaciones en la regulación de la expresión génica podrían vincularse con la acción del Li + sobre GSK-3b, en el sentido de la inhibición (restauración del nivel basal). * En condiciones normales está inhibida. en los efectos de regulación de la expresión génica. La GSK-3b también interviene en la fosforilación de las proteínas Tau y proteínas asociadas a microtúbulos (MAP1B). La proteína Tau cumple una importante función para el ensamblado de los microtúbulos. El estado basal de la GSK-3b impide la fosforilación de Tau y MAP1B (7). En estados patológicos habría ausencia de señales de foforilación para la GSK-3b. Por lo tanto esta se activaría. Este estado produce fosforilación de b-cateninas, de Tau y de MAP1B. La fosforilación de las b-cateninas las desestabiliza, sufren un fenómeno de barrido por ubiquitinización. Posteriormente las b-cateninas se degradan a través del proteosoma 26S (dependiente de la actividad de ATP) . La ubiquitina es un grupo de proteínas que cumple con la remoción citoplasmática de las proteínas dañadas. Ante un estímulo estresante la familia de proteínas del shock térmico se activa. La ubiquitina pertenece a esta familia llamada HSP70. La hiperfosforilación de Tau intervendría en la formación de los ovillos de neurofilamentos (NFT), compuestos por los llamados filamentos helicoidales apareados (PHF), que reaccionan a la MAP o a la Tau hiperfosforiladas. La proteína Tau asociada a PHF (PHF Tau) por acción de la GSK-3b se sabe que se fosforila en, por lo menos, veinticinco lugares distintos (7). También se vincula a GSK-3b con los factores de transcripción JUN y CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al adenosín monofosfato cíclico -AMPc-). La GSK-3b en estado basal (inactiva) aumenta la unión de JUN al ADN, aumentando la actividad de AP1; y la actividad de CREB, por el contrario, disminuye. Si la GSK-3b está activada disminuye la actividad de AP1 e incrementa la actividad de CREB. Hay resultados experimentales que podrían plantear la posibilidad de que el Li + al inhibir la GSK-3b actuaría provocando cambios en la arquitectura neuronal del cerebro (13, 14). Se vio que el tratamiento con Li + disminuye la fosforilación de Tau y de MAP1B. Ambas proteínas se encuentran en abundante cantidad en los axones y se requieren para un buen ensamblaje de los microtúbulos (7). Estos datos están asociados con el hecho de que el tratamiento con Li + estabiliza el crecimiento de los microtúbulos y la formación de ovillos, lo cual podría resultar por la vía de la inhibición de la GSK-3b, ya que es conocida la capacidad de la GSK-3b de ser una Tau-quinasa. Se ha comprobado que el tratamiento con Li + aumenta la unión de jun al ADN, incrementándose la actividad de AP 1 . La GSK-3b GSK-3b y neuroprotección Se postula a esta enzima como un factor pro-apoptótico. La desregulación de la GSK-3b, en el sentido de la pérdida de su nivel basal, estaría vinculada con la enfermedad de Alzheimer. El Li + favorecería la no hiperfosforilación de las proteínas involucradas por ser un inhibidor de la GSK-3b (6, 14, 16, 24). Se han realizado numerosos estudios cuyos resultados evidencian a la GSK-3b como a una enzima facilitadora de fenómenos apoptóticos. De ahí que la inhibición provocada por el Li + sobre GSK-3b proveería un efecto neuroprotector (9, 11, 13). Vinculación entre los fosfoinosítidos, la GSK-3b y el mecanismo de acción del Li + Describiremos las interacciones entre la vía de los fosfoinosítidos y la GSK-3b ya que el Li + actúa en ambos caminos de señalización (16). El Li + inhibe dos enzimas claves del ciclo de los fosfoinosítidos: la IMPasa y la IPPasa. De esta manera produce una alteración en la síntesis y reciclado del inositol (disminución de las concentraciones celulares del inositol y del segundo mensajero IP 3 ). Sin emabrgo, la síntesis del inositol, también se podría relacionar con: a) la disponibilidad celular de la glucosa 6-P, cuya existencia estaría regulada por la glucógeno sintasa. La glucógeno sintasa es una enzima cuya actividad está regulada por la enzima GSK-3b, que como sabemos es inhibida por el Li + . La GSK-3b inhibida FIGURA 6 GSK-3b b catenina b catenina ! (-) (-) Núcleo AVP Activación de genes tempranos inmediatos (IEG) Modificado de Ikonomov OC, Manji HK. Am J Psychiatry. 200; Vol. 3, N°1. + - + - + PSICOFARMACOLOGIA // 9

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