Psicofarmacología 23

aumento de su

aumento de su reactividad (con marcadores para Bcl-2). También aumentó el Bcl-2 en hipocampo (giro dentado y estriatum). En estudios realizados con Bromodeoxiuridina - BrdU (marcador de la división neuronal), se observó que el Li + podría ser responsable del aumento de fenómenos de regeneración en axones (10, 12, 13, 14). Los estudios con BrdU fueron realizados por Chen y Manji en 1999 (10). Ellos partieron de los estudios de Eriksson y col. quienes demostraron que en el giro dentado (un área en donde el Li + incrementa considerablemente los niveles de Bcl-2) se podían producir nuevas neuronas en humanos adultos. Usaron BrdU en hipocampo (giro dentado) del cerebro de ratón adulto y evidenciaron que el Li + aumentaba llamativamente el número de neuronas que captaban BrdU. Chen y col. estudiaron los efectos importantes de Bcl-2 en la regeneración de los axones (10, 13, 14). A estos hallazgos se los relacionó con los efectos neuroprotectores del Li + contra distintas agresiones in vitro (glutamato, activación del receptor NMDA, deprivación del NGF, ouabaína, b-amiloide, calcio y 1-metil-4-fenilpiridinio -MPP + -) e in vivo (irradiaciones, isquemia, ácido kaínico y lesiones en los sistemas colinérgicos) (10, 12, 13, 14). También en estudios experimentales encontraron que el Li + disminuye la proteína proapoptótica P53 (10, 13). En estudios de resonancia magnética y espectroscopía se encontró que la administración crónica del Li + aumenta en el cerebro los niveles de captación de N-acetil aspartato (un marcador de viabilidad neuronal) (10, 13, 14) (Figura 2). Se han evidenciado los targets del Li + relacionados con la vía ERK-MAPK y la Bcl-2, y se los han interpretado en conexión con los efectos neurotróficos. Los autores parecen coincidir en el hecho que el Li + , como así también el ácido valproico (AVP), producen una up regulation de Bcl-2. Se piensa que el AVP también activa el camino de la MAPK (se ha observado un efecto de ensanchamiento de la neurita y aumento de la longitud que describiremos mas adelante) (10, 12, 14). Trastorno bipolar - Neurotrofismo Cada vez aparecen más estudios que demuestran alteraciones morfológicas y estructurales en el cerebro de pacientes con trastornos uni o bipolares (4). Se describe disminución del volumen en determinadas regiones, con disminución del número y tamaño de las células neuronales y de la glía. Por neuroimágenes se observa agrandamiento del tercer ventrículo y ventrículos laterales, disminución de sustncia gris en corteza orbital, corteza prefrontal medial, estriado ventral y corteza mesotemporal (10). También corroboraron estos datos los estudios postmorten realizados (10, 13, 14). Se realizaron estudios en familiares de pacientes y se compararon estudios de pacientes tratados con Li + y/o AVP con estudios de pacientes no tratados. Los datos encontrados corroboraron las hipótesis planteadas (10). Actualmente, para evaluar los cambios neurotróficos relacionados con la administración prolongada del Li + , se están realizando FIGURA 3 Aumento del volumen de la sustancia gris Volumen de Sustancia Gris (dm 3 ) Litio (crónico) Basal Volumen de Sustancia Gris Normalizado. Litio (crónico) Basal p: 0084 0.70 0.72 0.74 0.76 0.78 0.80 0. 82 0.95 1.00 1.02 1.04 1.06 1.08 1.10 Modificado de Moore GJ, Bebchuk JM. Lancet 2000;356 (9237):1241-1242. Agradecimiento Dr. Sebastián Estenssoro PSICOFARMACOLOGIA // 15

estudios clínicos longitudinales. Se eligen pacientes con trastornos del humor que reciben Li + y se les realizan estudios de resonancia magnética con espectroscopía utilizando N-acetil-aspartato (NAA). El NAA es un marcador de viabilidad y funcionalidad neuronal (10). Se ha demostrado que en desórdenes tales como enfermedad desmielinizante, esclerosis lateral amioatrófica, sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), etc., los niveles de NAA están descendidos correlativamente a las variaciones en la sintomatología (10). El tratamiento crónico con Li + aumenta el nivel de NAA. Se plantea la hipótesis de que este incremento funcional puede estar relacionado con el aumento del Bcl-2 que conduce a un aumento del neuropilo y del volumen de sustancia gris en el cerebro de estos pacientes. Hay fuertes evidencias de que los cambios se producen en la neurita, con expansión del neuropilo; no en el cuerpo ni en la sustancia blanca; y que son debido por supuesto a efectos neurotróficos (13, 14). En la figura 3 se puede observar el resultado del tratamiento a largo plazo con Litio, sobre un grupo de pacientes con Trastorno Bipolar. Se realizó wash-out de la medicación administrada hasta ese momento, se comenzó con Litio durante 4 semanas, y se observó por resonancia magnética espectroscópica un aumento del volumen de la sustancia gris. Los investigadores FIGURA 4 Nuevas líneas de investigación Dictyostelium Li + AVP Modificado de Williams R, Harwood A, Chen L. Nature 2002; 417: 292-295. FIGURA 5 CBZ Nuevas líneas de investigación Dictyostelium Li + AVP CBZ Prolyl oligopeptidasa ! Area de crecimiento cono axónico Prolyl oligopeptidasa Colapso confirmaron que no hubo aumento de sustancia blanca ni edema (13). Neuroplasticidad - Prolyl-oligopeptidasa - Mecanismo de acción del Li + En un artículo realizado por Manji y Coyle en el año 2002 ("Getting balance: drugs for bipolar disorder share target") (15), los autores plantean como Williams y Harwood (16, 17), realizaron ensayos experimentales con cultivos de tejidos para medir el cono de crecimiento en neuronas sensoriales tratadas con drogas estabilizadoras del humor. Encontraron que éstas (incluido el Li + ) lograban una estabilidad. El mecanismo subyacente al que le adjudicaron dicho fenómeno de neuroplasticidad fue la depleción de IP 3 . Este mecanismo sería compartido por las drogas establilizadoras del humor (Li + , ácido valproico, carbamazepina). Dichos hallazgos revitalizan la propuesta de Berridge y col. que se conoce como "teoría de la depleción de inositol" (1). La estrategia de Williams fue plantear que dadas las pocas evidencias existentes para atribuirle al Li + y a los otros antirrecurrenciales (ácido valproico, carbamazepina y lamotrigina) mecanismos de acción vinculados con la afectación de sistemas de neurotransmisión tales como por ejemplo receptores dopaminérgicos (como clásicamente se describe para las drogas antipsicóticas), o para los transportadores de serotonina (como los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina), buscarían identificar algún camino final común compartido por las drogas antirrecurrenciales, a pesar de sus tan diferentes estructuras químicas. Las investigaciones apuntaron a la vía de señalización que involucra al IP 3 , el cual regula y altera la expresión génica. Describieron el aumento en la envergadura del cono de crecimiento y la reducción del colapso. Comprobaron que se atenuaban los efectos de las drogas sobre el cono de crecimiento axonal si se administraba myo-inositol exógeno o epi-inositol. Esto ultimo es llamativo porque el epi-inositol no se incorpora al ciclo del PI. La investigación se realizó en el gusano dictyostelium (8), el cual necesita IP 3 para su desarrollo. Se utilizó un mutante que confiriera resistencia a las drogas. El método consistió en anular el gen dpoA que codifica una proteína, la prolyloligopeptidasa (POP), cuya función intracelular es desconocida. Con esto se logró elevar el nivel de IP 3 y contrarrestar los efectos perturbadores del desarrollo ocasionados por el Li + , el AVP o la CBZ. Quedó así evidenciado el target compartido por las tres drogas. A continuación demostraron que la inhibición de la POP provocaba, en los modelos de células de mamíferos, supresión del efecto sobre el cono de crecimiento. La POP estaría involucrada en la regulación del metabolismo del inositol en el dictyostelium y en las células de mamíferos (17) (Figuras 4 y 5). Nos interesa enfatizar que lo experimentado sobre la POP ha brindado, por primera vez, un target compartido por las tres drogas ARC (15, 17). Modificado de Williams R, Harwood A, Chen L. Nature 2002; 417: 292-295. Targets comunes de las drogas estabilizadoras del humor El Li + y el AVP producen en la vía de señalización de la PKC 16 // PSICOFARMACOLOGIA