Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
FIGURA 6 Mecanismo de
FIGURA 6 Mecanismo de acción de los estabilizadores del estado de animo ! Inositol PCK ! Litio - + + + - MARCKS GSK-3b ! ! b-catenina ERK-MAPK ! ! CBZ ¿ ¿ (-) (-) ! (-) (-) AVP (+) Bcl-2 Núcleo Alvano, SA. Modificado de Davis K, Fifth Generation of Progress. Agadecimiento Dr. Sebastian Estenssoro. alteraciones a largo plazo. MARCKS se encuentra disminuído en ambas. La ligazón del AP1 al ADN también está aumentada para ambas drogas (11, 12). El inositol solo disminuiría con Li + . No se demostró que la CBZ afecte a la PKC, ni a MARCKS ni al inositol (11). A pesar de que el Li + y el AVP tendrían mecanismos de acción iniciales diferentes, su acción confluye en la vía de señalización de la PKC, que se postula como un target común para ambas drogas. La administración crónica de Li + y de AVP produce similares efectos sobre las isoenzimas de la PKC a y e, y sobre MARCKS (11, 14). La depleción del inositol provocada por el Li + ejerce un efecto potenciador sobre la acción del AVP de disminuir MARCKS. Tal vez esto explique por qué el uso racional de ambos fármacos muestra una beneficiosa respuesta en pacientes que no mejoraron con monoterapia, como así también el hecho de que hay personas que responden a uno y no a otro antirrecurrencial. El efecto producido por el AVP sobre la PKC y MARCKS parece no depender del inositol (12). El tamoxifeno es un antiestrógeno no esteroideo que a dosis altas inhibe a la PKC. Por tal motivo, se realizó un estudio para investigar si ejercía efectos antimaníacos (11). Los resultados obtenidos sugirieron que la hipótesis de la inhibición de la PKC, está relacionada con la eficacia antimaníaca del Li + y el AVP. Bebchuck tomó una muestra pequeña (reducido número de pacientes), de los cuales en el 80% hubo remisión de la signo sintomatología. El Li + y el AVP ejercen una acción inhibitoria sobre la GSK - 3b, siendo éste otro target que comparten. Además la inhibición de GSK - 3b también confluye en una acción sobre factores de transcripción al igual que la PKC; por lo tanto por este camino hay convergencia en el resultado de regulación de la expresión génica en zonas y circuitos críticos (10, 11, 12). La CBZ no actuaría sobre GSK - 3b. La lamotrigina (LTG) parecería actuar en la vía que involucra a la GSK - 3b y evidenciar efectos neuroprotectores similares a los obtenidos con Li + y AVP (9). El Li + y el AVP regulan la familia de Bcl-2 (10, 12, 14) (Figura 6). Tanto el Li + como el AVP, en el tratamiento a largo plazo, intervienen en fenómenos de neuroplasticidad, resiliencia celular, supervivencia y muerte celular (10, 12, 14). El Li + , el AVP y la CBZ presentan como target compartido la actividad de la POP (15, 17). Conclusiones Hemos actualizado los mecanismos de acción del Litio a largo plazo y enfatizamos las hipótesis que darían cuenta de los mecanismos moleculares subyacentes a la estabilización del humor provocada por el Li + con la administración a largo plazo. Planteamos la importancia fundamental de los fenómenos postsinápticos que involucran a las respuestas adaptativas. Hemos desarrollado la descripción de las vías de señalización involucradas en los mecanismos de acción del Li + : a) los fosfoinosítidos, la vía de la PKC, el Ca 2+ , la CAMK y la regulación de factores de transcripción. PSICOFARMACOLOGIA // 17
) la vía de la familia Wnt, la inhibición de la GSK-3b, la acción sobre las proteínas del citoesqueleto (Tau, MAP-1B y cateninas) y la regulación de factores de transcripción. c) la vía de la ERK-MAPK, la regulación de factores de transcripción con la disminución de BAD y el aumento de Bcl-2. d) el efecto del Li + , el AVP y la CBZ sobre el cono de crecimiento del axón; y el blanco molecular compartido por las tres drogas ARC: la Prolyloligopeptidasa (POP) y su papel en el metabolismo de los fosfoinosítidos. e) la acción del Li + (en hipocampo fenómenos de neurogénesis, de supervivencia celular con mayor resiliencia, de proliferación y diferenciación neuronal, y aumento del neuropilo). En definitiva , hemos encontrado que, a pesar de sus diferentes estructuras químicas y de sus disímiles mecanismos de acción iniciales, las drogas ARC convergen en su accionar sobre mecanismos regulatorios de la expresión génica con poderosos efectos en la neuroplasticidad y en el neurotrofismo en determinados circuitos críticos de corteza prefrontal e hipocampo. Pensamos que se podrá orientar la comprensión de la fisiopatología de los trastornos del humor con los nuevos descubrimientos. La fisiopatología estaría sustentada en disbalances regulatorios de la expresión génica en circuitos críticos del SNC. Constatando el papel de los targets moleculares comunes a los ARC, tal vez se podría construir un modelo experimental para el Trastorno Bipolar, como así también se propiciaría el diseño de nuevos ARC. -Los autores agradecen al Dr. Sebastián Alejandro Alvano por sus aportes teóricos que colaboraron con la confección de este trabajo. Referencias Bibliográficas 1. 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