Psicofarmacología 23

Dra. Paula Beatriz

Dra. Paula Beatriz Antúnez 1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Médica Endocrinóloga. UBA. Ex residente del Servicio de Endocrinóloga del Hospital Durand. Médica Asociada de Consultorios Asociados de Endocrinología y CIEM (Cerviño 3365, 1er piso, Ciudad Autónoma de Bs. As., CP 1425). Dirección para correspondencia: Cerviño 3375, 1er piso, of 1 y 2. Ciudad Autónoma de Bs. As., CP 1425. e-mail: neopaula@hotmail.com Efectos de los psicofármacos sobre el metabolismo de la glucosa Resumen Varias enfermedades psiquiátricas (esquizofrenia, depresión, ansiedad) son más frecuentes entre los pacientes diabéticos que en la población general. En la actualidad, la causa de esta asociación es desconocida aunque se especula con la posibilidad que corresponda a una co-causalidad. Además, la utilización de algunos psicofármacos (antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos) en este grupo de pacientes, pueden ocasionar hiperglucemia a través de mecanismos variados, en general por ganancia de peso y la consecuente aparición de insulinorresistencia y/o por modificaciones en la secreción de insulina o en el transporte periférico de glucosa y/o por impactar en el control central de la glucemia a través de modificaciones en los neurotransmisores de SNC. Sin embargo, algunos psicofármacos optimizan el control glucémico mejorar la enfermedad de base (ISRS) o bien por poseer efectos directos sobre la glucemia (litio) y algunos se utilizan para el tratamiento de las complicaciones de la diabetes tipo 2 (por ejemplo, los antiepilépticos y los antidepresivos en el tratamiento de la neuropatía diabética). Finalmente, es de suma importancia considerar en este grupo de pacientes, las interacciones medicamentosas que pueden desarrollarse entre los psicofármacos y los antidiabéticos utilizados y los parámetros farmacológicos (especialmente los farmacocinéticos) de las drogas utilizadas, ya que éstos pueden diferir en los pacientes diabéticos respecto a la población no diabética, y ocasionar cambios en las respuestas farmacológicas a los mismos. Palabras claves diabetes, psicofármacos, hiperglucemia, neuropatía, insulinorresistencia. Introducción La regulación del metabolismo de la glucosa, que no se centraliza en el control hipotálamo-hipofisario como otros ejes hormonales, también puede resultar afectada por el uso de psicofármacos. Algunos pueden ocasionar hiperglucemia (antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos), otros mejorar el control glucémico por mejorar la enfermedad de base (antidepresivos: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina -ISRS-), y algunos se utilizan para el tratamiento de las complicaciones de la diabetes tipo 2 (antiepilépticos y antidepresivos en la neuropatía diabética). Finalmente, los psicofármacos junto a los antidiabéticos utilizados en esta población de pacientes pueden ocasionar interacciones medicamentosas de suma importancia que deberán ser tenidas muy en cuenta previamente a la iniciación de un tratamiento psicofarmacológico. Antipsicóticos La diabetes tipo 2 es dos a cuatro veces más frecuente en la población de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia que en la población general, independientemente del uso de antipsicóticos, aunque estas drogas, especialmente los antipiscóticos atípicos, favorecen el desarrollo de alteraciones en el metabolismo de la glucosa (66). Alrededor de un 14% de los pacientes que reciben antipsicóticos presentan diabetes (49). La fuerza de la asociación entre antipsicóticos y diabetes varía entre ellos, con mayor número de reportes para los antipsicóticos atípicos que para aquellos en los que se utilizan antipsicóticos clásicos (63). Cuando se controla el factor edad, los pacientes que reciben antipsicóticos atípicos son un 9% más propensos a presentar diabetes que los que recibe neurolépticos típicos (85), y para algunos autores estos últimos a lo sumo pueden agravar una diabetes preexistente pero no desencadenarla de novo (29). Entre los antipsicóticos atípicos más proclives a alterar el control glucémico están la clozapina, la olanzapina (22, 35) y la quetiapina (48), y entre los antipsicóticos típicos la clorpromazina y la perfenazina (34). La risperidona (85) y sobre todo la ziprasidona (29) parecen ser los más seguros en este sentido (23). Las alteraciones descriptas con la utilización de antipsicóticos comprenden desde elevaciones de la glucemia respecto a los valores pretratamiento hasta desarrollo de diabetes, mal control de diabetes preexistente y descompensaciones como cetoacidosis y coma no cetósico (35, 43, 75). En la mayoría de los casos el trastorno metabólico se presenta dentro de los 6 meses del inicio del tratamiento antipsicótico (5). En general, estos efectos desaparecieron con la discontinuación del psicofármaco. En algunos casos, cuando se volvió a exponer al paciente a la droga, reapareció la alteración en el metabolismo de la glucosa, certificando su relación causal con el psicofármaco (36). No se trata de un efecto dependiente de la dosis (20). Son escasos los reportes que contradicen la asociación entre el uso de ciertos antipsicóticos y el riesgo de aparición de alteraciones en el metabolismo de la glucosa (31, 91). Más aun, se ha descrito que el metabolito N-desmetilolanzapina tiene un efecto normalizador de las anormalidades metabólicas inducidas por la droga madre (62). PSICOFARMACOLOGIA // 21

Existen varias hipótesis sobre los mecanismos por los cuales los antipsicóticos podrían alterar la regulación de la glucosa: a) Disminución de la acción de la insulina. Los antipsicóticos inducen ganancia de peso, siendo la clorpromazina, la clozapina y la olanzapina los más perjudiciales en este sentido. El aumento de la adiposidad abdominal, al reducir la sensibilidad a la insulina, podría explicar algunos de los cambios en el metabolismo de la glucosa, si bien estudios recientes sugieren que la clozapina y la olanzapina pueden asociarse a efectos adversos en el mismo independientemente de la adiposidad, ya que hubo casos de desarrollo de diabetes sin ganancia de peso (31, 34, 50, 62). Por otra parte, estudios con clamp euglucémico demostraron insulinorresistencia (3), y no todos los antipsicóticos inducen resistencia a la insulina con la misma magnitud (66). La clozapina, la risperidona y la flufenazina inhibieron el transporte de glucosa en la línea celular de músculo de rata L6. Dichos estudios sugieren que estas drogas podrían bloquear la acumulación de glucosa directamente a nivel del transportador de glucosa (GLUT), al menos en tejidos periféricos, y tal vez también cerebrales (1, 20). Este parece un mecanismo probable, ya que el riesgo de provocar hiperglucemia se correlaciona con el grado de inhibición del transporte de glucosa en varias líneas celulares (21). b) Cambios en la secreción de insulina. Los pacientes tratados con olanzapina tienen niveles de insulina sérica mayores que los que reciben antipsicóticos clásicos, indicando una probable influencia de la olanzapina en la secreción de insulina. En los tratados con clozapina la insulinemia se correlacionó con la concentración sérica de clozapina, sugiriendo también alguna influencia de la clozapina en la secreción de insulina. Por el contrario, la clorpromazina puede inhibir la secreción de insulina en sujetos normales y en pacientes con diabetes mellitus latente (20, 49); también es posible que cause agregación de insulina al reducir los puentes disulfuro, inactivando a la insulina y ocasionando hiperglucemia (6). c) Hiperleptinemia. El tratamiento con clozapina así como con antipsicóticos típicos se asocia con aumento en los niveles circulantes de leptina. La hiperleptinemia puede ser un importante nexo entre el desarrollo de sobrepeso y del síndrome de resistencia a la insulina en sujetos que reciben drogas antipsicóticas (32, 46). d) Antagonismo de varios receptores a neurotransmisores. Se ha hipotetizado que el antagonismo de receptores de serotonina del subtipo 5-HT 1A podría disminuir la respuesta de las células beta pancreáticas, lo cual resultaría en una inapropiada baja secreción de insulina y la consecuente hiperglucemia. La evaluación con pruebas de estimulación con glucagon han sugerido deficiencia relativa de insulina. Por otra parte, el antagonismo histamínico y posiblemente el serotonérgico induce ganancia de peso, que como se mencionó antes, altera la homeostasis de la glucosa (5, 49). Para que se desarrolle diabetes asociada al uso de neurolépticos debería preexistir un defecto latente en la secreción y/o acción de la insulina. Con la administración del fármaco, empeora la insulinorresistencia y no son capaces de compensarla apropiadamente con una mayor secreción de insulina. Como consecuencia, se desarrolla hiperglucemia y su persistencia resulta en glucotoxicidad, suprimiendo más aún la secreción de insulina por parte de la célula beta (3). La combinación de estos defectos en la secreción y sensibilidad a la insulina son sinérgicas, conduciendo así a la aparición de tolerancia anormal a la glucosa, que se puede manifestar clínicamente como un espectro que va desde la tolerancia anormal a la glucosa hasta una severa hiperglucemia y cetoacidosis (8). Las dislipidemias son comunes en la diabetes tipo 2, y antipsicóticos como la clozapina, la olanzapina y la quetiapina (35) se han asociado con hipertrigliceridemia, mientras que se han reportado disminución en los triglicéridos plasmáticos con la utilización de haloperidol, risperidona y ziprasidona (34). El aumento en la trigliceridemia, que puede ser severo (es común que supere los 600 mg/dl y aun los 1000 mg/dl), no se correlacionó con el del peso. La hipercolesterolemia también es frecuente, pero de menor significación (52). Los pacientes con esquizofrenia tienen incrementada la mortalidad por enfermedad cardiovascular, en lo cual contribuirían varios factores de riesgo modificables (tabaquismo, sedentarismo, dieta inapropiada, obesidad, hiperglucemia y dislipidemia) (34). La utilización de medicación antipsicótica en estos pacientes implica la necesidad de controlar periódicamente el peso corporal y los niveles séricos de glucosa y lípidos, particularmente en pacientes con factores de riesgo a desarrollar diabetes, de manera tal de individualizar decisiones terapéuticas para reducir contribuciones iatrogénicas a la morbimortalidad (35). Los factores que se han identificado como de mayor riesgo para que un paciente desarrolle diabetes por neurolépticos son: edad menor a 40 años, sobrepeso previo, raza no caucásica, sexo masculino (aunque en el femenino se observa mayor ganancia de peso), antecedentes personales o familiares de diabetes mellitus o hipertensión arterial, duración del tratamiento (porque genera mayor ganancia de peso), exposición previa a antipsicóticos, medicación concomitante que aumente la glucemia, y aumento de peso durante el tratamiento (4, 28), aunque otros autores descartaron esta última correlación. Según el nivel de riesgo, se recomienda controlar la glucemia con diferente periodicidad (Tabla 1) (51). Asimismo, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia podrían contribuir a la patogenia de la disquinesia tardía, tal vez porque se altere la captación neuronal de glucosa. Éste es un motivo más para tratar de evitar o controlar las alteraciones en el control glucémico que puedan presentarse como consecuencia del uso de antipsicóticos (29, 30). Por el contrario, la clorpromazina se ha utilizado con cierta efectividad en la neuropatía diabética, aunque los resultados fueron inferiores a los obtenidos con los antidepresivos tricíclicos y la clorpromazina, y con una relación costo: beneficio menos conveniente (60). Conductas sugeridas frente al desarrollo de diabetes en un paciente que recibe un antipsicótico 22 // PSICOFARMACOLOGIA