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Psicofarmacología 23

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

TABLA 1 Recomendaciones

TABLA 1 Recomendaciones para el control periódico de la glucemia en pacientes que reciben antipsicóticos atípicos (28) 1. Glucemia basal antes del inicio del tratamiento 2. Glucemia cada 3-4 meses el primer año de tratamiento (y observar signos de hiperglucemia) 3. Glucemia cada 6 meses mientras dure el tratamiento en pacientes de alto riesgo (intolerancia a la glucosa, o sea glucemia en ayunas entre 110 y 126 mg/dl; antecedentes familiares de diabetes; raza africana, hispana o asiática; obesidad; sedentarismo; HTA; hipertrigliceridemia o HDL.C bajo; antecedentes de diabetes gestacional; poliquistosis ovárica) 4. Glucemia cada 12 meses mientras dure el tratamiento en el resto de los pacientes 1. Cambiar a otro antipsicótico. La ziprasidona parece ser el neuroléptico con la combinación de efectos metabólicos más favorable: no causa ganancia de peso ni cambios en la utilización de la glucosa y puede incluso reducir los niveles de colesterol y triglicéridos séricos (29). Sin embargo, es importante considerar que como consecuencia de su reciente aparición en el mercado, es necesario contar con una mayor cantidad de estudios estadísticamente significativos. 2. Efectividad en el manejo adecuado de la ganancia de peso corporal. Como el peso corporal es un importante factor de riesgo de alteraciones metabólicas asociado al uso de antipsicóticos atípicos, la prevención y el manejo efectivo de la ganancia de peso son primordiales, no sólo para prevenir complicaciones metabólicas, sino también para asegurarse la adhesión al tratamiento (20, 80, 93). 3. Utilización de antidiabéticos, manteniendo el antipsicótico (64). Antidepresivos Numerosa evidencia indica que los pacientes con diabetes no insulina dependiente (NIDDM) son tres veces más propensos a presentar depresión coexistente que la población general; la prevalencia de depresión en diabéticos varía de 8,5% a 27,3% (30). La severidad de la depresión se correlaciona fuertemente con muchos síntomas de la diabetes, y a su vez la depresión mayor no tratada impacta de manera desfavorable en la tasa de complicaciones de la NIDDM (33, 53). Además, en la población diabética la depresión tiende a ser una condición recurrente en la mayoría de los casos (53). En estudios breves se vio que la mejoría de los índices de depresión se acompaña de un mejor control glucémico (53). Si la terapia de mantenimiento previene la recurrencia de la depresión y permite un mejor control glucémico en personas con diabetes es un tema controvertido y depende del agente considerado y del cuadro del paciente en particular, aunque la mayor parte de la evidencia actual indica que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) tienen ventajas significativas y un más favorable perfil de efectos colaterales para el tratamiento de la depresión en pacientes con diabetes mellitus (9). Se han descrito alteraciones en el metabolismo cerebral de monoaminas como causal de esta asociación entre diabetes y depresión: reducciones progresivas en la actividad de la tirosina hidroxilasa, aumento en la concentración de norepinefrina y del número de receptores alfa-adrenérgicos en varias regiones cerebrales, así como reducción en las concentraciones de ciertos metabolitos de la dopamina y la serotonina (ácido dihidroxifenilaceticético y 5-hidroxiindolacético) (45). También se demostró aumento de la insulinorresistencia en pacientes con depresión: a un grupo de pacientes se les efectuó el test de tolerancia a la glucosa oral y endovenoso, mostrando tolerancia a la glucosa disminuida, secreción de insulina aumentada y menor sensibilidad a la insulina, alteraciones que resolvieron al recuperarse de la depresión, aun sin evidenciarse cambios en el peso corporal o la dieta (71). Se deben considerar los efectos de los antidepresivos sobre el metabolismo de la glucosa, el peso y las complicaciones de la diabetes y las potenciales interacciones medicamentosas entre antidiabéticos y antidepresivos. Entre los efectos de los antidepresivos sobre el metabolismo de la glucosa cabe mencionar (Figura 1): 1. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) potencian en modelos animales las hipoglucemias, debido a influencias directas sobre la gluconeogénesis, secundarias a su estructura hidracínica y no por inhibición de la MAO. Las acciones que aumentan la concentración de dopamina y/o norepinefrina en modelos de depresión parecen ser hiperglucemiantes, mientras que las acciones que aumentan la concentración de serotonina, en presencia de IMAO que reducen el metabolismo de la serotonina, son en contraste hipoglucemiantes. Clínicamente, el uso de IMAO se ve limitado por el riesgo de inducir severas hipoglucemias y ganancia de peso, y por la dieta que se debe implementar cuando se utilizan estas drogas (28). 2. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) pueden conducir a hiperglucemia y compulsión hacia la ingesta de carbohidratos (incremento de ingesta de carbohidratos del 86% al 200%). La nortriptilina en varios estudios mostró efecto hiperglucemiante, a veces neutralizado por la mejoría metabólica consecuencia de la mejoría anímica. Un aumento en las catecolaminas aumentaría FIGURA 1 Antidepresivos y diabetes. IMAO ISRS ATC ! ! ! Riesgo de hipoglucemias severas Mejor control glucémico Riesgo de hiperglucemias Eficacia en dolor por neuropatía PSICOFARMACOLOGIA // 23

la glucosa tanto al reducir la liberación de insulina como al disminuir la sensibilidad a la misma (54). 3. Los aumentos en la función serotonérgica, sea por aumento del precursor, la liberación, o el bloqueo del metabolismo o la recaptación, incrementaría la sensibilidad a la insulina y reduciría la glucemia. Clínicamente, los ISRS pueden ser hipoglucemiantes (causando hasta un 30% de reducción en la glucemia de ayunas) y anorexígenos (aproximadamente 1 kg de reducción en el peso), con un posible mejoramiento de la alerta a las hipoglucemias (28, 30). A nivel experimental, la administración de imipramina no modificó la glucemia en ratas en ayunas ni en la sobrecarga; mientras que la fluoxetina y la moclobemida la incrementaron en diferentes tiempos luego de la sobrecarga. Sin embargo, la sertralina neutralizó el incremento de la glucosa inducida por la sobrecarga oral, sugiriendo que sería la mejor elección en diabéticos (26). En otro estudio realizado en ratas, se observó que la insulinemia aumentó significativamente durante la sobrecarga en el grupo que recibió sertralina, demostrando así que la sertralina incrementa la secreción de insulina estimulada por glucosa, sin cambios en la sensibilidad periférica a la insulina (25). Con respecto a este último punto, un estudio realizado en pacientes diabéticos demostró, que la fluoxetina podría mejorar la sensibilidad a la insulina más allá del efecto mediado a través de la pérdida de peso. Comparado con el grupo placebo, la fluoxetina aumentó el índice de sensibilidad a la insulina un 40% y la tasa de clearance metabólico de glucosa un 23%, en estudios con clamp hiperinsulinémico-euglucémico (40). Utilizando esta misma técnica, otro grupo de investigación, concluyó que la fluoxetina mejora la acción periférica y hepática a la insulina en obesos insulinorresistentes, de manera independiente del descenso de peso corporal (56). Este efecto de la fluoxetina fue confirmado por otro grupo de investigación el cual lo atribuyó a un posible aumento de la actividad de la glucógenosintetasa en el músculo esquelético. El aumento de la actividad enzimática, luego de 6 meses de tratamiento, fue del 31% en el grupo que recibía fluoxetina (P < 0,01) y del 17% en el grupo placebo (P no significativo). Aunque la actividad de esta enzima era menor que en controles normopeso, luego de realizar ajustes por glucemia en ayunas, insulinemia pérdida de peso, y estatus diabético, se mantuvo el efecto positivo de la fluoxetina, que fue responsable del 27% en la variación glucémica (P < 0,05) (74). La fluoxetina es el antidepresivo más estudiado en la población diabética. Varios estudios mostraron que la fluoxetina en dosis hasta 60 mg/día durante 12 meses permitió reducciones en el peso (hasta 9,3 kg) y en la HbA1c (hasta 2,5%), aunque en general con escasa variación en las glucemias de ayuno (30). También en pacientes diabéticos tipo 2 insulinorrequirientes, el uso concomitante de fluoxetina permitió disminuir las dosis de insulina. Es decir, la tolerancia a la glucosa y/o las hiperglucemias en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mejoran con fluoxetina (40). Resultados similares se obtuvieron con la utilización de sertralina, que según evidencia experimental tiene un efecto mejor sobre la insulina, pero a su vez no tan adecuado sobre el peso como la fluoxetina, que reduce la ingesta de alimentos y carbohidratos y aumenta el gasto energético en reposo, efectos que serían responsables de la moderada y transitoria pérdida de peso observada durante su uso (16). Sin embargo, otras características favorecen a la sertralina, en términos de: 1. interacciones medicamentosas (la fluoxetina inhibe a varios citocromos P450 -CYP2D6, CYP2C y CYP3A4 -, lo cual es potencialmente importante en pacientes polimedicados). 2. efectos sobre la función cognitiva (es mayor la mejoría descripta con la utilización de sertralina). 3. efectos sobre el sueño (la fluoxetina puede inducir insomnio). 4. efectos sobre la función sexual (mayor disfunción sexual con el uso de fluoxetina). Todas estas características tornan a la sertralina un atractivo agente alternativo (30). Es decir, los ISRSs son de elección en los pacientes diabéticos porque tendrían efectos directos sobre la liberación y/o sensibilidad a la insulina, además de mejorar la adhesión a la dieta en forma paralela, a mejorías en escala de Hamilton, y en el caso de la fluoxetina, ayudar a reducir el peso (73), mejorando, por todo esto, el manejo glucémico. Por el contrario, en estudios con nortriptilina, que produce incremento en las catecolaminas, se ha observado empeoramiento de los índices de control glucémico (30, 54). Además, a diferencia de los ATC los ISRS no presentan acciones anticolinérgicas (que además de generar varios efectos colaterales enlentece el vaciamiento gástrico con un riesgo potencial de causar hipoglucemias) (4), no implican riesgos cardiovasculares (incluso de aumento de IAM con los ATC) (12), no producen efectos sedativos ni ganancia de peso acentuados, y son más seguros en sobredosis. Toda esta ventajas convierten a los ISRS en los antidepresivos de elección en pacientes diabéticos (65), aunque han habido reportes de: a) hiperglucemia asociada al uso de alguno de ellos, como la fluvoxamina (72), b) pérdida de la percepción de las hipoglucemias en pacientes con DBT t 1 que recibían fluoxetina, la cual se resolvió al discontinuarla (81), y c) casos en que efectos colaterales de la fluoxetina -mareos, diaforesis- fueron erróneamente interpretados como hipoglucemias (47). Alteraciones farmacológicas de los antidepresivos producidas por la diabetes Por su parte, la diabetes puede alterar el metabolismo de algunos antidepresivos, así como su efecto. En modelos experimentales realizados en ratas con ambos tipos de diabetes, la formación del metabolito oxidado de la imipramina (imipramina N-oxido) está aumentada (78). En hepatocitos aislados de ratas diabéticas, la amitriptilina fue menos metabolizada y aumentaron respecto a las no-diabéticas ciertos procesos metabólicos (demetilación, glucuronidación), mientras que otras reacciones se redujeron (hidroxilación) (14). Como la diabetes se asocia con alteraciones en los sistemas noradrenérgicos periféricos y centrales, es posible que los diabéticos tengan la respuesta a los ATC deteriorada, probablemente por una desensibilización de los beta-adrenoceptores a nivel central, 24 // PSICOFARMACOLOGIA

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