Psicofarmacología 24

drogas en los humanos.

drogas en los humanos. La velocidad de las reacciones enzimáticas está condicionada principalmente por dos variables, la concentración del sustrato y la concentración de la enzima. La primera variable genera un aumento de la velocidad de la reacción enzimática en forma directamente proporcional, alcanzando su velocidad máxima por altas concentraciones o por agotamiento de disponibilidad de cofactores. La segunda variable produce inducción enzimática si aumenta la concentración de ésta a partir de mayor síntesis o menor degradación, estimulación enzimática si aumenta la actividad sin aumentar la cantidad, como también represión enzimática o inhibición por disminución de su actividad al disminuir la velocidad a partir de la disminución de la cantidad de enzima. Los tipos de inhibición son la inhibición competitiva donde el inhibidor se une al sitio activo de la enzima, la inhibición alostérica donde el inhibidor se une a un sitio distinto produciendo una inhibición no competitiva y la inhibición por producto final. La consecuencia de la inhibición enzimática será el incremento del psicofármaco original y la disminución de sus metabolitos que generan modificaciones en el efecto farmacológico pudiendo aparecer estados tóxicos en el caso que se acumule droga activa teniendo particular importancia aquellas de bajo índice terapéutico. En cuanto al aumento del metabolismo, producto de inducción o estimulación enzimática, genera reducción en los niveles plasmáticos del psicofármaco con la consecuente disminución en el efecto terapéutico por lo que habrá que aumentar la dosis, como también un incremento en el metabolismo de primer paso reduciendo la biodisponibilidad del psicofármaco. Otra consecuencia será la producción de toxicidad en el caso de generarse metabolitos tóxicos, como el 4-en y 2, 4-en-valproato metabolitos hepatotóxicos del ácido valpróico, o el 10, 11-epóxido metabolito neurotóxico de la carbamazepina. En algunas situaciones se produce autoinducción del psicofármaco TABLA 5 Sustratos, inductores e inhibidores del CYP1A2 (12, 13, 18, 24, 27, 29) CYP1A2 Inductores Inhibidores Barbitúricos Benzodiacepinas Clorpromazina Difenilhidantoína Ciprofloxacina Fluvoxamina Jugo de pomelo Norfloxacina HC aromáticos policíclicos de contaminantes ambientales Humo de carnes asadas al carbón Humo de tabaco Sustratos Antidepresivos Antipsicóticos Misceláneas Amitriptilina Imipramina Clomipramina Mirtazapina Trazodona Clorpromazina Olanzapina Clozapina Tioridazina Haloperidol Cafeína Propranolol Fenacetina Tacrine Ondansetron Tamoxifeno Paracetamol Teofilina Verapamilo por ser sustrato e inductor de la misma isoforma enzimática, por ejemplo, la carbamazepina sobre el CYP2D6 y CYP3A4, los barbitúricos sobre el CYP2C19, como también la autoinhibición de la moclobemida sobre el CYP2C19 y la paroxetina sobre el CYP 2D6. Hay que tener en cuenta que uno de los mayores riesgos vinculados con la inducción metabólica es cuando se interrumpe la administración de la droga inductora y no se regula la dosis del segundo medicamento ya que aumentarán los niveles plasmáticos de este último con el riesgo de aparición de efectos tóxicos. Sí se considera la posible interacción entre diferentes drogas al momento de prescribir un psicofármaco, tener conocimiento de las isoformas del citocromo P450 que catalizan la vía principal del fármaco indicado y los posibles inductores o inhibidores de éstas constituye un elemento básico para predecir y entender ciertos efectos terapéuticos no esperados. Dentro de la familia CYP1 la isoforma CYP1A2 sólo se expresa cuando se la induce a través de sustancias y si bien no tiene gran significación en el metabolismo de psicofármacos es la responsable de la activación de muchos promutágenos y procarcinógenos a sus formas activas (12,13, 27,29, 30) (Tabla 5). Dentro de la familia CYP2 la isoforma CYP2C19 es representada por la [S]-metionina hidroxilasa y presenta poliformismo genético. Es responsable de la metabolización de varios psicofármacos y hay que considerar que algunos de éstos son inhibidores e inductores de la enzima generando mecanismos de autoinhibición y autoinducción metabólica, como es el caso de los barbitúricos y moclobemida, respectivamente (Tabla 6). La isoforma CYP2D6 interviene en la metabolización de gran cantidad de psicofármacos y, a su vez, es regulada por varios de éstos. Se satura a concentraciones clínicamente efectiva y tiene estereoselectividad. Es una de las isoformas más conocidas y presenta también variaciones genéticas que determinan la existencia de metabolizadores rápidos y lentos (Tabla 7). La familia CYP3 es la más abundante en hígado. Dentro de ésta la isoforma CYP3A se expresa en gran medida en epitelio intestinal y riñón lo que produce metabolización de fármacos durante su absorción y genera un factor importante de disminución de la biodisponibilidad, así como también tiene particulares consecuencias la acción de inhibidores que producirán un aumento del efecto farmacológico por disminución del metabolismo de primer paso intestinal. Las isoformas CYP3A3 y CYP3A4 son las responsables en conjunto de la biosíntesis de alrededor del 50 % de las drogas (Tabla 8). Hay que tener en cuenta que el sistema de metabolización está influido por factores ambientales y variaciones genéticas que generan una gran variabilidad entre una persona y otra, siendo ésta la razón por la que los pacientes difieren en sus reacciones ante una misma indicación terapéutica, y es necesario tener en cuenta estos aspectos para llevar a cabo un programa posológico TABLA 6 Sustratos, inductores e inhibidores del CYP2C19 (3, 8, 12, 18, 24, 28, 29, 30) CYP2C19 Inductores Inhibidores Barbitúricos Carbamazepina Rifampicina Moclobemida MHD Oxcarbazepina Sustratos Antidepresivos Ansiol. e hipnóticos Antipsicóticos Misceláneas Citalopram Imipramina Clomipramina Moclobemida Escitalopram Tranilcipromina Barbitúricos Diazepam Buspirona Clozapina Olanzapina Difenilhidantoína Propranolol Omeprazol Tolbutamida Proguanil Warfarina MHD: 10-monohidroxiderivado de oxzarbazepina. PSICOFARMACOLOGIA // 26

óptimo. Dentro de las variaciones genéticas las diferencias incluyen variantes como la falta completa de actividad, la disminución de actividad o, en caso de duplicación genética, la intensificación de un proceso metabólico. Estos rasgos suelen heredarse por un mecanismo recesivo autonómico que, en caso de tener prevalencia suficiente, puede generar subpoblaciones con diferentes características de metabolización, es decir polimorfismo genético. Hay que tener en cuenta también la influencia étnica en las variantes alélicas específicas de una persona ya que es posible que esta característica genética particular adquiera relevancia TABLA 7 Sustratos, inductores e inhibidores del CYP2D6 (3, 8, 12, 18, 24, 28, 29, 30) CYP2D6 Inductores Inhibidores Barbitúricos Bupropion Carbamazepina Fluoxetina Difenilhidantoína Hidroxiburopion Paroxetina Reboxetina Sertralina Trazodona Risperidona Quinidina Sustratos Antidepresivos Antipsicóticos Misceláneas Amitriptilina N-desmetil-clomipramina Bupropion N-desmetil-citalopram Clomipramina Norfluoxetina Desipramina Nortriptilina Escitalopram 1-PP Fluoxetina Paroxetina Imipramina Tranilcipromina Mirtazapina Trazodona m-CPP Trimipramina Venlafaxina Clorpromazina Perfenazina Clozapina Pimozida Haloperidol Risperidona Olanzapina Tioridazina Zuclopentixol Alprenolol Metoclopramida Amiflamina Metoprolol Bufarolol Metoxfenamina Carbamazepina Mexiletina Codeína Ondansetron Dextrometorfano Orfenadina Encainida Perhexilina Etilmorfina Pindolol Fenformina Propafenona Flecainida Propranolol Guanoxan Terfenadina 4-hiroxianfetamina Timolol Indoramina Tomoxetina 1-PP: 1-pirimidilpiperazina. cada vez mayor en la individualización de la farmacoterapia para aumentar los logros terapéuticos que muchas veces no se ven al medicar a individuos de diferentes razas dentro de una población. Dentro de los diversos polimorfismos genéticos que se observan en la familia del citocromo P450 los más significativos en cuanto a la influencia que presentan sobre la metabolización de psicofármacos son en el gen de CYP2D6, donde se identificaron por lo menos 70 polimorfismos de nucleótidos solos, además de otras variantes genéticas de esta isoforma que tienen impacto funcional. A partir de estas variables existen subpoblaciones fenotípicas de metabolizadores: los pobres metabolizadores (PM) con características deficientes en la metabolización, los TABLA 8 Sustratos, inductores e inhibidores del CYP3A4 (2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 21, 22, 23, 24, 28, 29, 30) CYP3A4 Inductores Inhibidores Carbamazepina Difenilhidantoína Fenobarbital Oxcarbazepina Rifampicina Acetazolamida Ácido valpróico Cimetidina Claritromicina Danazol Dextropropoxifeno Diclofenac Diltiazem Eritromicina Fluvoxamina Isoniazida Itraconazol Jugo de pomelo Ketoconazol Metronidazol Nefazodona Nicardipina Reboxetina Retronavir Verapamilo Sustratos Antidepresivos Ansiol. e hipnóticos Antipsicóticos Misceláneas Amitriptilina Mirtazapina Bupropion Nefazodona Clormipramina Reboxetina Alprazolam Diazepam Buspirona Midazolam Clonazepam Triazolam Clozapina Pimozida Haloperidol Quetiapina Ziprasidona Amiodarona Loratadina Astemizol Lovastatina Desmetilclormipamina Desmetildiazepam Sertralina Escitalopram Zolpidem Zaleplon Tianeptina Fluoxetina Trazodona Imipramina Venlafaxina PSICOFARMACOLOGIA // 27