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Psicofarmacología 25

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Introducción Desde

Introducción Desde 1950, ha sido constante la búsqueda de fármacos que permitieran neutralizar la productividad psicótica del trastorno esquizofrénico. Los recursos terapéuticos disponibles en la actualidad no son escasos a juzgar por la cantidad de drogas existentes en el mercado, aunque sí es escaso el resultado terapéutico logrado hasta ahora. La acción farmacológica de los antipsicóticos disponibles actualmente, se limita a: 1) Borrar lo más exultante de la enfermedad: los síntomas positivos. Estos aparecen en el período agudo o "brote" en los trastornos esquizofrénico, esquizofreniforme y esquizoafectivo. Los síntomas positivos (delirios, alucinaciones, interceptación del pensamiento, etcétera) indican el intento restitutivo o reparatorio del aparato psíquico por recomponer un equilibrio perdido. El tiempo prodrómico o "pre-brote" del período agudo es una etapa en la que aún no se realizó el diagnóstico ("subclínica") y consiste en la desorganización o disgregación del aparato psíquico (vivencia de extrañamiento, vacío, fragmentación de la imagen corporal, retraimiento afectivo, fenómeno de despersonalización, etcétera). Cualquier evento o desafío normal de la vida, puede desencadenar ese caos porque se trata de un psiquismo mal constituido tanto genética como fenotípicamente. Dicho psiquismo no es apto para afrontar con éxito (a través de conductas de plasticidad, creatividad, adaptación) las distintas transiciones, vacilaciones, duelos, frustraciones o privaciones que la vida impone inexorablemente. Por ello, cuando el aparato psíquico de estos individuos queda expuesto a tales situaciones (aun cuando no son amenazantes), ocurre la "fractura psíquica". Luego deviene el intento de la mente por restituir o reconstruir una vez más ese orden perdido por la ruptura funcional del aparato psíquico y ese intento se realiza a través del desarrollo de los síntomas positivos. Generalmente los pacientes requieren una nueva hospitalización para su abordaje, momento que constituye el inicio o reinicio terapéutico (46). 2) Reducir los síntomas negativos: el aspecto procesal de la enfermedad se caracteriza por el trastorno del pensamiento y constituye el signo cognitivo subclínico más importante y continuo de la enfermedad. Los síntomas negativos son permanentes, generan defecto, pero son los menos resaltados y menos modificados por la farmacoterapia y por la psicoterapia (46). Las zonas límbicas corticales y subcorticales del cerebro presentan una franca "pobreza" del neuropilo (ver figuras 5 y 6 del artículo inicial en este mismo ejemplar: Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia), que es característica del cerebro de los pacientes esquizofrénicos. Esta deficiencia de conectividad límbica se mantiene en forma subclínica hasta la adolescencia y ha sido demostrada por varios autores. Por ello, es posible detectar el trastorno del pensamiento a través de estudios neurocognitivos, aun cuando la enfermedad se encuentra en las etapas previas al "brote" (11). Una alteración electrofisiológica específica para la esquizofrenia consiste en una asimetría anormal izquierda por déficit en la amplitud del potencial relacionado con un estímulo: el P300 (17, 31). Esta manifestación funcional podría ser la expresión de una alteración estructural que consiste en una reducción del volumen de la materia gris del giro temporal izquierdo superior (STG) (31). Hasta la fecha no se cuenta con suficientes datos experimentales que demuestren una acción neuroplástica de los antipsicóticos a nivel del sistema nervioso central (SNC) capaz de revertir el déficit de conectividad sináptica. Por lo expuesto, se deduce que los síntomas positivos son los más conspicuos de la enfermedad y los más sensibles a la acción antipsicótica de los psicofármacos, hecho que permitió desde hace 50 años, la progresiva desinstitucionalización de los pacientes, gracias a la disminución de su peligrosidad e ingobernabilidad. Sin embargo, no se ha podido "normalizar" a los pacientes, dado que el trastorno cognitivo transcurre en un continuo pre y post-brote, dándole carácter procesal a la enfermedad. Se altera la memoria de corto plazo, la atención y la función ejecutiva (47), por lo que se registran serias dificultades para elaborar estrategias o conductas adaptativas (perseveración cognitiva). Desde esta perspectiva, puede afirmarse que la psicosis es secundaria al déficit cognitivo, como la tos o la fiebre lo es a una enfermedad pulmonar infecciosa. Si no es posible pensar con claridad y precisión, devienen las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento. Sin embargo, hasta hace pocos años, se consideraba lo inverso (17). Desde una disección neuroquímica, se ha verificado que la sintomatología positiva se acompaña de una hiperdopaminergia estriatal y la sintomatología negativa coexiste con una hipodopaminergia frontal. Desde la aparición de la clozapina, se ha mejorado el target farmacológico, dado que con su utilización, y la de los agentes atípicos que aparecieron luego (la risperidona, la olanzapina, la quetiapina y la ziprasidona), se avanzó sobre el tratamiento de uno de los aspectos que mayor deterioro produce la enfermedad esquizofrénica, como son los síntomas negativos. De todas maneras, no se ha registrado una respuesta más abarcativa con ninguno de los dos grupos farmacológicos disponibles hasta ahora: los antipsicóticos típicos o neurolépticos (el haloperidol, la clorpromazina, etcétera) y los agentes atípicos (la clozapina, la risperidona, la olanzapina, etcétera), dada la incidencia de síntomas extrapiramidales por parte de los agentes típicos y de los efectos adversos no neurológicos por parte de los atípicos. El 15 de noviembre de 2002, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso del aripiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia (12). Se inició con ello, una nueva etapa (26), basada en el perfil farmacodinámico de esta droga, pues opera como agonista parcial en las neurotransmisiones dopaminérgica (a través del acoplamiento al receptor D 2 ) y serotonérgica (a través del acoplamiento al receptor 5-HT 1A ) y como antagonista del receptor 5-HT 2A y 5HT 2C . Esto le confiere un mecanismo de acción farmacológico distinto a los disponibles hasta ahora, que permitiría la estabilización de la neurotransmisión dopaminérgica-serotonérgica (3, 5). Fisiopatología Acorde con la hipótesis de Carlsson (9), se contempló la existencia de una hiperdopaminergia en los circuitos cerebrales subcorticales de los pacientes esquizofrénicos. Se buscó siempre neutralizar la hiperdopaminergia sobre la base, del mecanismo de acción de la clorpromazina consistente en el bloqueo dopaminérgico (6). Sin embargo, la complejidad que ha adquirido el conocimiento neurobiológico de la esquizofrenia incluye la existencia de una hipodopaminergia en la corteza prefrontal (CPF), que parece ser determinante en el desarrollo de la sintomatología negativa y del déficit cognitivo (7). En el curso de 50 años de investigación (8) se realizaron estudios básicos en animales, así como investigaciones clínicas y neurocognitivas en humanos con la inclusión de la neuroimagenología tanto estructural como funcional con métodos combinados (binding in vivo con Tomografía por emisión de positrones (PET) funcional y radiomarcadores como el raclopride). También se llevaron a cabo estudios de microarrays génico y bioquímicos, todo lo cual, y desde los distintos ángulos de aproximación, permitió la génesis de una hipótesis que relacione con un mayor ajuste los distintos hallazgos neurobiológicos de la esquizofrenia. En la esquizofrenia se contemplan fallas en la constitución del mapa celular (agrupamiento o clumps de neuronas en la parte inferior de la corteza, disminución de la densidad del neuropilo) 40 // PSICOFARMACOLOGIA

por posibles aberraciones en la migración neuronal, generando una insuficiencia glutamatérgica primaria, que al no mantener una óptima liberación tónica dopaminérgica a nivel subcortical, no logra regular la liberación fásica de dopamina (45). Por este motivo, las neuronas mesolimbocorticales que proyectan al núcleo accumbens (NAc) y a la corteza prefrontal (CPF), liberarían dopamina ante estímulos irrelevantes, con lo que se pierde la capacidad de filtro para efectuar una selección adecuada de la focalización atencional. Esta falla funcional del circuito genera un pasaje de información ilimitado ("overshut") a la corteza cerebral, que como ya se mencionó antes, se encontraría con una disfunción glutamatérgica para el procesamiento cortical de dicha sobrecarga subcortical. Así, en el loop cortico-estriato-tálamo-cortical límbico se constituye una modalidad aberrante de procesamiento cortico-subcortical, donde la corteza es causal del disbalance subcortical y, al mismo tiempo, es sobrecargada por dicho feedback patológico ("hiperarousal" en el EEG). Antipsicóticos típicos En 1952, Delay y Deniker descubrieron la acción antipsicótica de la clorpromazina, pero es recién en 1963 que Carlsson descubrió el mecanismo de acción de este fármaco (9). Detectó que la clorpromazina bloqueaba los receptores a las catecolaminas, en general, aunque resaltaba que el bloqueo de la neurotransmisión dopaminérgica podía ser responsable del efecto antipsicótico por sobre el resto de las acciones desarrolladas en otros sistemas de neurotransmisión. Durante los 20 años posteriores, se fueron conociendo los distintos neurocircuitos de procesamiento de señalización (2) hasta que en 1988 estos hallazgos neurofisiológicos fueron integrados a la disección farmacológica (9). Así, el déficit glutamatérgico sería el responsable de la generación de un tono dopaminérgico insuficiente (síntomas negativos) por el que no logra modular una liberación fásica de dopamina (síntomas positivos). De esta manera, la dopamina fásica incrementada induce una desinhibición estriatal que no logra provocar la suficiente inhibición del tálamo (filtro), por lo que la proyección tálamo-cortical envía un exceso o sobrecarga de señales motoras, afectivas y cognitivas a la corteza (excitación psicomotriz) (14, 15). La dopamina facilita la activación tálamo-cortical El déficit de dopamina genera hipokinesia-bradikinesia o akinesia con déficit cognitivo y afectivo (Enfermedad de Parkinson) y su exceso provoca hiperkinesia y agitación psíquica (esquizofrenia). Para el déficit de dopamina se utiliza terapéuticamente la L-dopa, mientras que para su exceso se utilizan los antagonistas dopaminérgicos. Sobre la base de esto, en 1995 Carlsson volvió a administrar reserpina a las ratas provocándoles akinesia y estupor, pero en lugar de suministrarles L-dopa para revertir este estado, utilizó el antagonista glutamatérgico no competitivo MK- 801, que actúa sobre el sitio s (sigma) del receptor NMDA (10). Comprobó, entonces, que la akinesia y el estupor revertían. Avanzó suministrando conjuntamente MK-801 y apomorfina (potente agonista D 1 - D 2 ), con lo que la respuesta desinhibitoria se incrementó, generando una gran movilidad (agitación) en los animales. A su vez, Carlsson retomó los reportes de Stille (1976), basados en estudios que señalaban distintos comportamientos electrofisiológicos de las neuronas estriatales. Los articuló con los datos experimentales obtenidos en las distintas poblaciones de receptores dopaminérgicos en los diferentes caminos de salida del estriado. En el camino indirecto de salida estriatal se encuentra una mayor población de receptores D 2 (inhibitorio de la adenililciclasa) mientras que en el camino directo se halla una mayor cantidad de receptores D 1 (estimulantes de la adenililciclasa). Verificó que la administración de agonistas D 1 junto con el MK-801 potenciaba la agitación motora, mientras que la administración de un agonista D 2 junto al MK-801 generaba una disminución. Constató también que la administración de LSD junto al MK-801, generaba también una mayor potenciación de la agitación motora. Ello significa que el procesamiento en paralelo del estriado depende fundamentalmente de la acción de la dopamina sobre diferentes receptores (D 1 y D 2 ) que están en distintos caminos de salida (directo e indirecto, respectivamente). De allí que la mayor disponibilidad de dopamina genera una prevalencia desinhibitoria del estriado hacia el tramo tálamo-cortical (ver las figuras 1 a 4 en el artículo inicial en este mismo ejemplar: Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia). Carlsson generó un modelo en el cual la vía cortico-subcortical glutamatérgica operaría como acelerador capaz de aumentar la liberación de dopamina, NA y 5HT desde los centros subcorticales y un freno glutamatérgico-GABAérgico con la capacidad de limitar la liberación de las monoaminas (Figura 1). De allí que al comienzo de esta revisión, se comentó que el déficit glutamatérgico disminuye la liberación tónica dopaminérgica y se refirió cómo esta insuficiencia no regula la liberación fásica de dopamina, desencadenando una hiperdopaminergia sináptica (14, 15). La hiperdopaminergia no es sistémica, por lo que todos los datos científicos, hasta la fecha, indican que se trata de una disfunción de esa neurotransmisión, no cuantificable en los fluidos corporales. De esta manera, al no ser posible actuar sobre la neurotransmisión glutamatérgica regionalmente, hecho que limita las intervenciones sobre ella, la dirección elegida es hacia las neurotransmisiones monoaminérgicas regulatorias (dopaminérgica y serotonérgica). Dentro del grupo de los antipsicóticos típicos, las butirofenonas (por ejemplo, el haloperidol) no poseen afinidad química por los receptores serotonérgicos, mientras que las fenotiazinas (por ejemplo, la clorpromazina) sí (43). El haloperidol posee una afinidad química importante por la familia D 2 de los receptores dopaminérgicos con bajo K d (constante de disociación) y sin eficacia, por lo que resulta un antagonista competitivo (23). Este concepto debe ser revisado ya que por este antagonismo, se provoca una mayor actividad de la enzima adenililciclasa, con una mayor producción de AMPc, una mayor expresión de c-fos en el camino indirecto de salida del estriado y, a largo plazo, una up regulation de los receptores D 2 y de los receptores adenosínicos A 2A (13, 40), características que definen a un agonista inverso (los receptores adenosínicos, se co-localizan con el receptor D 2 y su activación por la adenosina genera una contra-acción D 2 ). Además, el haloperidol es capaz de generar un bloqueo despolarizante en las neuronas dopaminérgicas que se dirigen al estriado. Esto lo hace eficaz como antipsicótico para los síntomas positivos e ineficaz para el abordaje de los síntomas negativos, con una alta incidencia de síntomas extrapiramidales y un incremento de la secreción de prolactina FIGURA 1 Corteza Glu Freno GABA Glu Acelerador DA Núcleos de salida a la corteza PSICOFARMACOLOGIA // 41

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