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Psicofarmacología 25

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Adicionalmente, el

Adicionalmente, el aripiprazol se comporta como agonista parcial del receptor 5-HT 1A y antagonista del 5-HT 2A . Esto tendría un efecto modulatorio que complementa las acciones dopaminérgicas descriptas (30). Farmacocinética (1, 12, 35) Absorción: el aripiprazol es bien absorbido en el tracto digestivo y logra un pico plasmático entre las 3 y 5 horas luego de la administración por vía oral. La ingesta de alimentos no modifica su absorción y no altera significativamente el área bajo la curva (AUC), sólo puede retrasarse el tiempo de aparición del pico plasmático. Biodisponibilidad: es del 87% luego del primer paso hepático. Distribución: el volumen de distribución es alto, indicando una extensa distribución extravascular con depósito intratisular (4,9 L/kg). Circula en plasma con una alta unión a proteínas (albúmina) de alrededor del 99%. Metabolismo: el aripiprazol es metabolizado al menos por tres caminos de biotransformación: 1º) Dehidrogenación: a través del CYP 3A4 y el CYP 2D6 2º) Hidroxilación: a través del CYP 3A4 y el CYP 2D6 3º) N-dealquilación: a través del CYP 3A4 Los procesos de dehidrogenación e hidroxilación son realizados por el sistema microsomal hepático CYP3A4 y el CYP2D6, mientras que el proceso de N-dealquilación se efectúa a través del CYP 3A4. Luego de su primer paso hepático se produce un metabolito activo el dehidro-aripiprazol, el cual representa el 40% del AUC. Este metabolito posee afinidad química por los receptores dopaminérgicos D 2 y también presenta acción antipsicótica. La vida media (t1/2) del aripiprazol es de 75 horas para el aripiprazol y de 95 horas para el dehidro-aripiprazol. El metabolismo del aripiprazol también pudo ser evaluado en los individuos metabolizadores lentos, así como también en los pacientes con insuficiencia hepática debido a cirrosis hepática. En primer lugar, los individuos metabolizadores lentos (es decir quienes presentan incapacidad para la metabolización de los sustratos del CYP 2D6) la concentración del aripiprazol (compuesto primario) puede incrementarse hasta el 80%, mientras que el metabolito activo dehidro-aripiprazol puede disminuir hasta un 30%. En ellos la vida media (t1/2) puede alcanzar las 146 horas. En segundo lugar, los pacientes con insuficiencia hepática causada por cirrosis hepática fueron evaluados con dosis de 15 mg/día de aripiprazol y se comprobó que el AUC (comparado contra sujetos sanos) se incrementó un 31% en la cirrosis media, un 8% en la cirrosis moderada, mientras que disminuyó un 20% en la cirrosis grave. Por ello, ninguna de estas diferencias podría requerir ajustes importantes. Finalmente, los diversos estudios farmacocinéticos indican que el aripiprazol no presenta inducción ni inhibición del CYP 2D6. Excreción: la excreción del aripiprazol es fundamentalmente intestinal (55% de la dosis administrada). La excreción renal representa un porcentaje menor (25% de la dosis administrada, y el 1% se excreta sin modificar). Por lo tanto, en la insuficiencia renal no se requiere realizar ajuste de dosis importante. Sin embargo, en la insuficiencia renal severa (el clearance de creatinina es menor a 30 ml/min), la Cmax de aripiprazol y del metabolito activo (dehidro-aripiprazol) se incrementan un 36% y un 53%, respectivamente, pero el AUC disminuye un 15% y un 7%, respectivamente. Los estudios realizados con la finalidad de evaluar la seguridad del aripiprazol durante el período de lactancia han demostrado que se elimina por leche materna, por lo que debe evitarse el amamantamiento durante el transcurso del tratamiento con aripiprazol. Interacciones medicamentosas La interacción con los fármacos inhibidores del CYP 3A4 (por ejemplo, el ketoconazol, la nefazodona) o del CYP 2D6 (por ejemplo, la quinidina, la cimetidina, la fluoxetina, la paroxetina), incrementan las concentraciones plasmáticas del aripiprazol por la disminución de su metabolismo hasta un 112%, por lo que se aconseja disminuir un 50% la dosis de aripiprazol cuando se administran conjuntamente dichos fármacos inhibidores. Los fármacos inductores del CYP 3A4 (por ejemplo, la carbamazepina, la fenitoína) pueden disminuir los niveles plasmáticos del aripiprazol por aumento de su metabolización. En estos casos se podrá aumentar la dosis de aripiprazol. El aripiprazol no causa mayores modificaciones de las drogas que utilizan otras isoformas del sistema enzimático microsomal hepático citocromo P450 para su metabolización. Con dosis de 30 mg/día de aripiprazol, no se observó alteración en el metabolismo del dextrometorfano (metabolizado por el CYP 2D6 y el CYP 3A4), de la warfarina (metabolizada por el CYP 2C9 y el 2C19), y del omeprazol (metabolizado por el CYP 2C19). Tampoco se observaron interacciones de importancia clínica cuando el aripiprazol fue utilizado en pacientes con trastorno bipolar, que se encontraban en tratamiento con fármacos antirrecurrenciales: 1) Valproato: cuando el valproato (dosis de 500-1500 mg/día con dosajes plasmáticos de 50-125 mg/dl) y el aripiprazol (dosis de 30 mg/día) fueron administrados conjuntamente, sólo se registró un descenso del 25% del AUC del aripiprazol. 2) Litio: el Litio no compite por las proteínas plasmáticas, no se metaboliza y se excreta por orina. La administración de Litio (dosis de 1200-1800 mg/día con litemias de 1-1,4 meq/l) conjuntamente con el aripiprazol (dosis de 30 mg/día) no requirió modificaciones en las dosis de ninguno de ellos. 3) Carbamazepina: la carbamazepina es inductora del CYP 3A4, por lo que la dosis de aripiprazol no debería ser menor de 30 mg/día. La recomendación puede consistir en duplicar la dosis media (15 mg/día) debido al descenso de la Cmax y del AUC, para luego volver a ajustarla en caso de interrumpir la administración conjunta de carbamazepina. Efectos adversos Peso corporal: en estudios a corto plazo, se verificó un incremento de 0,7 kg con todas las dosis implementadas entre 10 a 30 mg/día de aripiprazol, mientras que con la administración de risperidona el incremento observado fue de 1,4 kg. Con el haloperidol el incremento de peso no difirió del placebo. Sin embargo, en un estudio de 26 semanas de duración que comparó los efectos de la droga bajo estudio con la olanzapina, los pacientes que recibieron aripiprazol perdieron 0,9 kg contra los que recibieron olanzapina que incrementaron 3,6 kg (39, 46). El uso de aripiprazol no se correlaciona con aumento de la resistencia a la insulina, no incrementa el peso corporal o puede disminuirlo si el índice de masa corporal (BMI) es mayor a 27, mientras que si éste es menor a 23 puede incrementarlo levemente (46). Prolactina: en general, en los estudios llevados a cabo, tanto a corto como a largo plazo, los niveles plasmáticos de prolactina no exhibieron modificaciones importantes, pudiendo verificarse incluso descensos de la misma. El haloperidol, en cambio, incrementó notablemente los niveles plasmáticos de prolactina (18, 19). Síntomas extrapiramidales (SEP): los síntomas extrapiramidales resultaron mínimos (20) y no superaron el porcentaje que produjo el placebo, pero fueron notablemente menores que los producidos por el haloperidol. La akatisia se produjo en un 10% de los casos, similar al placebo. No hay registros aún de diskinesia tardía, pero con el uso crónico podría haber riesgo de generarse, aunque en menor medida que con las drogas clásicas. Todo paciente que realice tratamiento de mantenimiento, debería ser evaluado anualmente sobre dicho riesgo. Solo se registraron 2 casos de síndrome neuroléptico maligno (46). 44 // PSICOFARMACOLOGIA

Síntomas cardiovasculares: por su acción bloqueante del receptor a 1 adrenérgico puede provocar hipotensión arterial ortostática. De todas maneras, ésta se presentó en el 1,9% de los casos tratados, contra el 1% observado en el grupo tratado con placebo. Su administración no está asociada con la prolongación del QTc en el ECG (32, 42). Otros efectos adversos: se ha descripto el desarrollo de cefalea, ansiedad, insomnio, náuseas, vómitos, constipación, mareo, somnolencia y akatisia con la administración de aripiprazol. La incidencia de los efectos adversos fue similar a la registrada con la administración de placebo. Eficacia Clínica Se han realizado diversos estudios multicéntricos y randomizados, que abarcaron un período de 4 semanas (corto plazo) o de 52 semanas (largo plazo). Algunos estudios fueron controlados contra placebo, mientras que otros compararon al aripiprazol con controles activos como el haloperidol, la risperidona y la olanzapina. Los pacientes evaluados se encontraban internados, reunían criterios para los diagnósticos de trastorno esquizofrénico y trastorno esquizoafectivo, y cursaban un nuevo período agudo de la enfermedad. Además, no se trataba de pacientes refractarios al tratamiento convencional, dado que todos habían respondido con anterioridad a los agentes antipsicóticos. En otros estudios realizados, se agruparon pacientes con diagnóstico de manía o estados mixtos y demencia de Alzheimer, por lo tanto se aguarda la aprobación de la FDA para el uso de esta droga como antirrecurrencial y para el abordaje terapéutico de las complicaciones psiquiátricas de la demencia de Alzheimer. La dosis media utilizada (15 mg/día) se estableció sobre la base del porcentaje de ocupación de receptores dopaminérgicos D 2 centrales, lo cual demuestra que el fármaco dispone de la suficiente liposolubilidad para pasar la barrera hematoencefálica (BHE). Los estudios realizados con PET (16, 49) y utilizando el raclopride como radiomarcador, permitieron establecer el porcentaje de ocupación de los receptores dopaminérgicos D 2 /D 3 . Con una dosis de 0.5 mg/día durante 14 días, se logró una tasa de ocupación del orden del 40%, mientras que con 30 mg/día, la tasa de ocupación trepó al 95%, demostrando con esta última, una mayor eficacia terapéutica sin que la tasa de síntomas extrapiramidales supere la del placebo (49). Debe notarse que con dosis de 10 mg/día no se logra la efectividad esperable para el tratamiento de la esquizofrenia. La efectividad aumenta cuando las dosis utilizadas son de 15 a 30 mg/día, ya que se logra obtener una tasa de ocupación del 80% al 95% de los receptores dopaminérgicos respectivamente. Cuando se administró una dosis de 90 mg/día no se superó la efectividad terapéutica ni la tasa de efectos extrapiramidales, excepto la incidencia de akatisia, que fue mayor (16). Indicaciones, dosis y vía de administración Las indicaciones aprobadas por la FDA para el uso del aripiprazol son el trastorno esquizofrénico y el trastorno esquizoafectivo, si bien se encuentra en evaluación la aprobación para su uso en episodios de manía (24), en estados mixtos, y en demencia de Alzheimer. El aripiprazol se administra por vía oral. La dosis media establecida de acuerdo con los ensayos clínicos controlados, es de 15 mg/día en una sola toma diaria. En caso de requerirse aumentar la dosis a 30 mg/día, se ha aconsejado no hacerlo antes de la segunda semana de inicio de su administración. En casos de administración conjunta con fármacos inhibidores del CYP 2D6 y del CYP 3A4 se debería reducir la dosis de aripiprazol en un 50%. Al suspender la administración de dicho inhibidor del metabolismo, se podrá aumentar la dosis administrada de aripiprazol. Con los fármacos inductores metabólicos de las familias de citocromo P450 antes mencionadas (por ejemplo, la carbamazepina) se recomendó sostener las dosis de aripiprazol en un rango de 20-30 mg/día mientras se administra con los inductores enzimáticos, para luego volver al rango de 15-20 mg/día. Una vez superado el período agudo, se recomienda sostener la dosis por 6 meses más (período de consolidación o continuación) y luego evaluar la titulación clínica apropiada para abordar la fase de mantenimiento. Para realizar la rotación hacia aripiprazol desde otro antipsicótico se diseñaron tres estrategias diferentes desde cada antipsicótico utilizado en el tratamiento previo (olanzapina, risperidona y haloperidol) durante un período de 8 semanas: w En la primera estrategia se suspendió abruptamente el antipsicótico, y se inició de igual manera el tratamiento con aripiprazol con dosis de 30 mg/día desde el inicio. w En la segunda estrategia se disminuyó durante 2 semanas el antipsicótico hasta suspenderlo y se comenzó con aripiprazol con dosis de 30 mg/día desde el inicio. w En la tercera estrategia se disminuyó durante 2 semanas el antipsicótico hasta suspenderlo y se utilizaron también 2 semanas para lograr la dosis de 30 mg/día de aripiprazol. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los puntajes obtenidos en el PANSS (Positive and Negative Symptoms Score) en las tres estrategias elegidas. Conclusiones Con la introducción del aripiprazol se cuenta con una nueva herramienta terapéutica, cuyo mecanismo de acción consiste en el agonismo parcial. Desde el punto de vista farmacológico, lograr esta modalidad de acción tiene ventajas comparativas con cualquier otro antagonista total (típico o atípico). Además, el aripiprazol es un fármaco que tiende a estabilizar la neurotransmisión dopaminérgica, ya sea cuando se parte de un set point patológico superior o inferior al fisiológico. Así, puede tener indicaciones psicofarmacológicas o neurofarmacológicas. En psiquiatría puede neutralizar la hiperdopaminergia e hipodopaminergia (síntomas positivos y negativos respectivamente) de la esquizofrenia, manía, o las complicaciones psiquiátricas de la demencia. En neurología podría utilizarse en la enfermedad de Parkinson para el abordaje de las psicosis secundarias al tratamiento con L-Dopa o con agonistas dopaminérgicos directos, dado que no incrementaría la hipodopaminergia característica de la enfermedad. La enfermedad de Huntington cursa en los primeros estadíos con hiperdopaminergia en ganglios de la base, por lo que su acción estabilizadora del tono dopaminérgico difiere del antagonismo de los antipsicóticos típicos utilizados para el control conductual o la coreo-atetosis. En obstetricia, cuando se debe recurrir a la interrupción de la lactancia en los casos de psicosis puerperal o reagudización de psicosis crónicas y, al mismo tiempo se debe tratar la psicosis sin generar aumento de prolactina, el uso de aripiprazol podría ser ventajoso debido a la disminución del nivel plasmático de prolactina que provoca por su actividad intrínseca dopaminérgica. A las ventajas mencionadas sobre los demás antipsicóticos se suma, a su vez, la falta de efectos adversos no neurológicos (escasa modificación del peso corporal, escasa modificación del período QTc, mantenimiento de los niveles plasmáticos fisiológicos de prolactina y ausencia de efectos antimuscarínicos y bloqueo a adrenérgico entre otras). Los datos experimentales y clínicos descriptos en este artículo avalan la posibilidad de considerar al aripiprazol como una droga con óptimas condiciones para realizar el tratamiento a largo plazo del trastorno esquizofrénico, dado que los datos obtenidos a partir de los estudios realizados sobre eficacia y seguridad, representativos y estadísticamente significativos, lo habilitan para ello. PSICOFARMACOLOGIA // 45

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