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Psicofarmacología 26

Neuropéptidos. Nuevas

Neuropéptidos. Nuevas perspectivas para el tratamiento de los trastornos depresivos y la ansiedad Neuropeptides. New perspectives for the treatment of depression and anxiety disorders Resumen Los neuropéptidos cumplen funciones como las hormonas, los neurotransmisores y/o los neuromoduladores. Se los vincula con el procesamiento de las funciones fisiológicas y las conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta alimentaria, el sueño, la actividad sexual, el aprendizaje, la memoria y las respuestas al estrés y al dolor. Por las características plásticas de su patrón de expresión, y por la localización preferencial en circuitos neuronales que procesan el miedo, la ansiedad y los estados afectivos, los neuropéptidos constituyen moléculas de capital importancia en la modulación de las emociones, tanto en la salud como en la enfermedad. Existe abundante evidencia científica para avalar los desempeños preponderantes del neuropéptido Y, la vasopresina y el factor liberador de corticotrofina (CRF) en la neurobiología de la depresión y en los trastornos de ansiedad, a través de sus interacciones funcionales, antagónicas o sinérgicas, con sus congéneres y la modulación de los sistemas clásicos de neurotransmisión. A pesar de que contamos con herramientas farmacológicas útiles para el tratamiento de estas patologías psiquiátricas, las drogas clásicas presentan algunas características poco satisfactorias que limitan su uso. Comienza, entonces, una etapa científica caracterizada por la búsqueda de nuevos fármacos que, al actuar sobre los receptores de unión a estos péptidos, sean de utilidad para la terapéutica racional de patologías vinculadas al estrés, principalmente la ansiedad patológica y los trastornos depresivos. En este trabajo se presentará un desarrollo de las principales evidencias que vinculan al neuropéptido Y, a la vasopresina y al CRF con el procesamiento emocional en el amplio espectro de lo fisiológico y lo mórbido. Palabras clave Neuropéptido Y, vasopresina, factor liberador de corticotrofina, ansiedad, depresión. Abstract Neuropeptides behave as hormones, neurotransmitters or/and neuromodulators. They are related with the processing of physiologic functions and complex behaviors, such as water intake, eating , sleep, sexual activity, learning, memory, stress and pain responses. As neuropeptides have a plastic pattern of expression, and a preferential localization in circuits that process fear, anxiety and affective states, they are important molecules in the modulation of emotions in health and disease. There are abundant scientific evidences supporting the preponderant role of neuropeptide Y, vasopressin and Corticotrophin Releasing Factor (CRF) in the neurobiology of depression and anxiety disorders through their functional interactions, antagonist or synergist, with other neuropeptides and through the modulation of classical neurotransmitters. Although there are useful therapeutical tools for the treatment of these psychiatric pathologies, the use of classical drugs is limited by some unsatisfactory characteristics. Then, a scientific era is beginning to develop new drugs, which after binding to peptide receptors are useful for the rational therapy of stress related pathologies as pathologic anxiety and depressive disorders. In this article, the main evidences relating neuropeptide Y, vasopressin and CRF in the emotional processing of a broad physiological and morbid spectrum are reviewed. Key words Neuropeptide Y, vasopressin, corticotrophin releasing Factor, anxiety, depression. Dra. Victoria Fernández Pinto Médica. Especialista en Psiquiatra. Miembro del Grupo de Psicofarmacología. Tel: 4787-3975 Puede consultar otros artículos publicados por el autor en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar PSICOFARMACOLOGIA // 21

Introducción La depresión y los trastornos de ansiedad afectan a un porcentaje considerable de la población mundial y producen, en quienes los padecen, un intenso sufrimiento y discapacidad (28, 35, 36, 44). Se cuenta, actualmente con herramientas farmacológicas útiles para el tratamiento de estas patologías psiquiátricas. Sin embargo, estas drogas presentan algunas características poco satisfactorias que limitan su uso. Así, para los fármacos antidepresivos puede mencionarse, en primer lugar, el prolongado período de latencia que necesitan para lograr la mejoría clínica. En segundo lugar, sus efectos adversos, que no son por lo general graves, pero que pueden interferir en la adhesión al tratamiento y así desencadenar el abandono del mismo. Por último, un 30% de los pacientes tratados con antidepresivos son "no respondedores". En el caso de las benzodiazepinas (BZDs), la sedación, la tolerancia y el potencial adictivo son factores importantes que deben tenerse presentes en el momento de su prescripción. Con el esfuerzo conjunto de las diferentes disciplinas que promueven y estimulan el progreso de la neurociencia, el conocimiento sobre la neurobiología de la depresión y los trastornos de ansiedad ha avanzado notablemente. Así se ha propuesto diversas hipótesis al respecto y, aunque algunas de ellas son cuestionadas en la actualidad, otras mantienen plena vigencia, al verificarse su solidez a la luz de nuevos datos aportados por las investigaciones, tanto básicas como clínicas (15, 24, 25, 28, 32, 36). Se podría decir que estas hipótesis son partes fundamentales de un rompecabezas todavía inconcluso. Se trabaja intensamente para hallar otras piezas que aporten nuevos datos, con el objetivo de lograr una mayor conexión y coherencia para una comprensión acabada. En este sentido, se comienza a vislumbrar el papel preponderante de los neuropéptidos en la neurobiología de la depresión y otras patologías psiquiátricas relacionadas con el estrés. Ha comenzado así una etapa científica caracterizada por la búsqueda de nuevas moléculas, que al actuar sobre los receptores de unión a estos péptidos, puedan constituir fármacos útiles para la terapéutica racional de los trastornos de ansiedad y depresivos. Nociones generales sobre los neuropéptidos El término neuropéptido fue inicialmente utilizado en 1971 para nominar a los fragmentos de las hormonas peptídicas que carecían de actividad hormonal pero exhibían capacidad de producir cambios conductuales. En la actualidad, para que un péptido sea considerado "neuropéptido", tiene que ser sintetizado dentro del sistema nervioso (4, 40). Los neuropéptidos están constituidos por cadenas cortas de aminoácidos. Los aminoácidos se unen a través de enlaces covalentes entre el grupo carboxilo de uno y el nitrógeno del grupo a-amino del otro (enlace peptídico). Se denominan polipéptidos los polímeros constituidos por más de diez aminoácidos. Cuando el polipéptido tiene una masa molecular mayor de 6.000 daltons (Da) (polímero de aproximadamente 50 o más aminoácidos) la molécula es considerada una proteína. Sin embargo, el límite entre péptidos y proteínas no es a veces tan claro o preciso. Se eligió la masa molecular de 6.000 Da porque es la que presenta aproximadamente la insulina, primera proteína cuya estructura completa fue caracterizada con precisión (4, 29). Es importante destacar que los neuropéptidos pueden cumplir funciones como neurotransmisores, neuromoduladores y también como hormonas. Se los vincula con el procesamiento de funciones fisiológicas y conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta alimentaria, el sueño, la actividad sexual, la memoria, el aprendizaje, las respuestas al estrés y al dolor (22, 29, 40). Los neuropéptidos suelen agruparse en familias; y los miembros de cada una de ellas poseen numerosas secuencias similares de aminoácidos residuales. En la mayoría de los casos, varios neuropéptidos están codificados por un solo ARNm que se traduce en una gran proteína precursora o poliproteína. La generación de más de una copia del mismo péptido a partir de la proteína precursora es considerada un mecanismo de amplificación. En otros casos, a partir de un gran precursor se obtienen péptidos diferentes con funciones biológicas similares o antagónicas. La síntesis de los péptidos neuroactivos es un proceso complejo que difiere ampliamente del que se lleva a cabo para la formación de los neurotransmisores clásicos. Los neuropéptidos se originan a partir de proteínas secretadas que se forman en el soma celular. Luego de la síntesis en el retículo endoplásmico son transferidas al aparato de Golgi para su procesamiento adicional, donde son empaquetadas para su transporte centrífugo y posterior exocitosis (9, 22, 29). Las poliproteínas precursoras son almacenadas en vesículas o gránulos secretores junto con las enzimas encargadas de la fragmentación a través de clivajes específicos. Se postulan dos mecanismos posibles para explicar por qué dos neuronas, a pesar de expresar la misma poliproteína precursora, liberan cada una un péptido particular: 1) Cada célula podría tener diferentes proteasas específicas. 2) Aún teniendo idénticas proteasas, cada célula podría glicosilar al precursor común en sitios distintos específicos, evitando así el clivaje en esos lugares (22, 29). Los neuropéptidos y los neurotransmisores de pequeño tamaño molecular pueden coexistir en una misma neurona, constituyendo ejemplos claros de cotransmisión (22, 29, 38). Los péptidos neuroactivos pueden dividirse de acuerdo con el modo de expresión en al menos tres tipos: 1. Los sintetizados en altas concentraciones en condiciones basales. 2. Los que se expresan en niveles muy bajos pero incrementan su síntesis ante estímulos específicos, por ejemplo, ante eventos de daño nervioso. 3. Los sintetizados sólo en etapas tempranas del desarrollo (especialmente la prenatal), observándose luego una down regulation postnatal (22). Por las características plásticas en el patrón de expresión, y por la localización preferencial en los circuitos neuronales que procesan el miedo, la ansiedad y los estados afectivos, los neuropéptidos constituyen moléculas de capital importancia en la modulación emocional tanto en la salud como en la enfermedad. Neuropéptido Y El neuropéptido Y (NPY) fue caracterizado en 1982. Conforma una familia peptídica junto al polipéptido YY (PYY) y al polipéptido pancreático (PP). Se encuentra ampliamente expresado y distribuido en el Sistema Nervioso Central (SNC). Está constituido por 36 aminoácidos, con alto grado de conservación en la evolución, lo que se correlaciona con su desempeño en la modulación de las funciones fisiológicas básicas. Incluso se ha constatado una extensa y compleja colocalización del NPY con la proteína relacionada con agouti (AGRP), las catecolaminas, el GABA y la somatostatina (20, 30, 40). La administración intracerebroventricular (icv) del NPY estimula significativamente la ingesta alimentaria, previene la ulceración gástrica inducida por intensos estresores, reduce la ansiedad, modula procesos cognitivos, inhibe la excitabilidad neuronal y tiene efectos anticonvulsivantes. Se sabe también que regula la secreción de otros péptidos hipotalámicos. En tal sentido, estimula el eje hipotálamo-pituitarioadrenal (HPA) y es un potente inhibidor del eje gonadotrófico y somatotrófico. 22 // PSICOFARMACOLOGIA

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