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Psicofarmacología 27

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Introducción La

Introducción La introducción de los antipsicóticos en la farmacoterapia de las enfermedades psiquiátricas que cursan con síntomas psicóticos significó un cambio trascendental en el control de los episodios agudos, en la evolución a largo plazo y en la posibilidad de reinserción social de los pacientes enfermos (1). Sin embargo, pronto comenzaron a informarse efectos adversos motores, que fueron denominados síntomas o efectos adversos extrapiramidales (SEP): podían ser de aparición temprana o tardía. Entre los primeros se situaban las reacciones distónicas agudas, el parkinsonismo y la acatisia; los segundos fueron denominandos en conjunto, diskinesias tardías (2). Se han reconocido subtipos dentro de las formas tardías; si bien la distinción inicial fue clínica, el fracaso sistemático de los tratamientos ensayados impulsó una renovación en la nosología de las diskinesias tardías (3). El tipo más frecuente, la diskinesia tardía clásica, consiste en movimientos coreoatetoides en la región orolinguofacial y con menor frecuencia en los miembros y en el tronco (4, 5). Los síndromes tardíos menos frecuentes son la acatisia tardía, los temblores tardíos, el parkinsonismo tardío, las mioclonías tardías y las distonías tardías (6). El abordaje conjunto de los síndromes tardíos ha dificultado el estudio aislado de cada uno de los subtipos menos frecuentes (7). Distintas observaciones situaban a las distonías tardías como una entidad con características diferenciales de las diskinesias tardías más allá del aspecto clínico: los factores de riesgo y la respuesta a la farmacoterapia (y por lo tanto los hipotéticos sustratos fisiopatológicos) eran diferentes (3). El reconocimiento de esta distinción alentó a reunir una serie de casos específicos de distonías tardías con la finalidad de abordarlos como un trastorno motor secundario al uso de antipsicóticos diferenciado de la diskinesia tardía. Esta diferenciación plantea interrogantes sobre la relación de las distonías tardías con el conjunto total de las distonías. Este trabajo ofrece una revisión inicial sobre las características nosológicas, clínicas y etiológicas de las distonías. Luego se abordan los aspectos epidemiológicos, clínicos, terapéuticos, pronósticos y fisiopatológicos de las distonías tardías y sus diferencias con las diskinesias tardías. Distonías Las distonías son un grupo de trastornos del movimiento caracterizados por la presencia de una contracción muscular sostenida e involuntaria que puede dar lugar a movimientos repetitivos o de torsión y a posturas anormales (8). Son el producto de la contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas. El sistema clasificatorio basado en los factores etiológicos es el de uso más extendido en la actualidad (9, 10). Divide las distonías en cuatro grupos fundamentales: l Distonías primarias. l Síndromes distonía-plus. l Distonías secundarias. l Distonías asociadas a enfermedades heredodegenerativas. La categorización clínica tradicional las clasifica: a) Según la edad de comienzo: a.1) Infancia (hasta los 12 años). a.2) Adolecencia (entre los 13 y los 20 años). a.3) Adultos (mayores de 20 años). b) Según la distribución de los síntomas: b.1) Focales: afectación de una única región circunscripta. b.2) Segmentaria: afectación de grupos musculares adyacentes, vecinos. b.3) Multifocales: afectación de dos o más grupos no contiguos. b.4) Generalizada: afectación de un miembro inferior, el tronco (o ambos miembros inferiores) y otro grupo muscular. Las categorizaciones clínicas conservan su valor ya que existe cierto grado de superposición entre ellas y la clasificación etiológica (9), que contempla los aspectos genéticos. Las distonías de inicio temprano suelen comenzar en un miembro inferior, tienden a generalizarse y, por lo común, tienen un origen genético. Las distonías de comienzo en la vida adulta generalmente son focales con ubicación cervical o craneal, se mantienen focales y no tienen base genética (esporádicas) (4, 9 ,10). Además, dejando de lado el grupo de las distonías asociadas a enfermedades heredodegenerativas (grupo IV), enfermedades para muchas de las cuales se ha identificado una base genética, ha sido posible distinguir dentro de las distonías primarias y el síndrome distonía-plus, 13 tipos genéticamente distintos de distonías (DYT 1-13) la mayoría de los cuales se heredan en forma autosómica dominante. Cada uno de estos tipos genéticamente definidos se asocia con un fenotipo relativamente constante (9, 10). Distonías primarias (grupo I) Son las más frecuentes y su característica clínica particular consiste, habiendo descartado las distonías secundarias y las asociadas con enfermedades heredodegenerativas, en un trastorno distónico como única manifestación del cuadro (si bien también puede haber temblor). Por su etiología pueden ser de causa desconocida (esporádicas) o genética, mientras que por su localización pueden ser focales-segmentarias o generalizadas. Las distonías primarias focales representan las formas más prevalentes de distonías primaria. La mayoría son esporádicas, pero se han descripto algunas familias con una clara herencia de tipo autosómico dominante. Las distonías focales cervicales son las más frecuentes, seguidas por el blefarospasmo y el calambre de la escritura. Sin embargo, el único estudio de prevalencia realizado en la ciudad de Buenos Aires, demostró que el blefaroespasmo fue la distonía primaria focal más prevalente (8). La forma más común de distonía primaria generalizada es de comienzo temprano (en la infancia), compromete de inicio un miembro inferior y luego se extiende a otras regiones corporales, pero respeta la región craneo-cervical. Tiene una base genética de baja penetrancia y se transmite de manera autosómica dominante. El gen asociado a esta forma, DYT 1, se ubica en la región cromosómica 9q34, y codifica para la proteína torsina A (deleción del triplete GAG). No obstante, se han encontrado distonías primarias generalizadas de fenotipo correspondiente a DYT1 (fenocopias) pero cuya alteración genética es otra (por ejemplo: DYT6) (4, 9, 10). Síndrome distonía-plus (grupo II) En este síndrome la distonía está acompañada por otros trastornos del movimiento como el parkinsonismo (distonía L-dopa-sensible o Dopa-responsive dystonia, DYT5) o las mioclonías (síndrome distonía-mioclonía, DYT11). Si bien pueden existir casos esporádicos, los cuadros más reconocidos tienen una base genética; entre ellos, los dos nombrados anteriormente. La distonía L-dopa-sensible es una distonía generalizada de comienzo en la infancia con un compromiso inicial de los miembros, por lo que debe diferenciarse de la distonía primaria generalizada del tipo DYT1. Cursa con parkinsonismo, fluctuación diurna de los síntomas y presenta una espectacular respuesta a dosis bajas de L-dopa. El gen involucrado codifica para la GTP-ciclohidrolasa I, enzima relacionada con la síntesis de tetrahidrobiopterina, cofactor de la enzima tirosina hidroxilasa. El síndrome distonía-mioclonía es predominantemente un síndrome mioclónico de comienzo en la primera o segunda década de la vida. El gen involucrado se halla en la región cromosómica 7q21-31 y codifica para la proteína -sarcoglican de la que se desconoce su función en el cerebro (4, 9, 10). Distonía secundaria (grupo III) Siempre puede identificarse una causa que explica el fenómeno motor: lesiones estructurales, toxinas, drogas o desórdenes PSICOFARMACOLOGIA // 31

metabólicos. Clásicamente se han descripto las lesiones estructurales que daban lugar al desarrollo de las distonías en los ganglios basales, fundamentalmente el putamen. Sin embargo, también se han descripto lesiones en el tálamo y en la corteza cerebral. Más recientemente se hipotetizó que las lesiones estructurales implicadas en las distonías secundarias (cervicales) podrían afectar, en última instancia, las vías olivo cerebelosas, la oliva inferior o sus aferencias (11). Las distonías tardías y las reacciones distónicas agudas producidas por la utilización de drogas bloqueantes D 2 son ejemplos de distonías secundarias a drogas. Según Raja, las distonías tardías asociadas con el uso de este grupo de drogas son la causa más frecuente de distonías secundarias (persistente) (12). Algunos reportes ubican la L-dopa y los agonistas dopaminérgicos como los fármacos asociados más frecuentemente a la producción de distonías secundarias a drogas (luego de 5 años de su utilización, el 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrolla diskinesias -de pico de dosis, bifásicas, del período off- y, entre ellas, las distonías son las más frecuentes (4). Distonías asociadas a enfermedades degenerativas (grupo IV) En este grupo la distonía puede ser una característica más o menos prominente de un fenotipo resultado de procesos neurodegenerativos. Ejemplo de este grupo son las distonías que aparecen en la enfermedad de Parkinson (sobre todo en la forma juvenil), la atrofia multisistémica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Huntington y enfermedad de Wilson (4). Distonías tardías En 1973 Keegan & Rajput introdujeron el término dystonia tarda para describir un cuadro de distonía de aparición tardía, persistente, asociada con el uso crónico de drogas bloqueantes de receptores D 2 . En 1982 Burke y sus colaboradores realizaron la primera descripción detallada y sistematizada de las distonías tardías, luego de reunir 42 casos a partir de cuyo estudio identificaron los primeros datos epidemiológicos, clínicos, pronósticos y terapéuticos (13). Definieron cuatro criterios diagnósticos que se mantuvieron relativamente constantes en las ulteriores investigaciones: l Presencia de una distonía crónica. l Historia de tratamiento antipsicótico concomitante o que precedió hasta dos meses la aparición de la distonía. l Exclusión de causas reconocidas de distonía secundaria a través de evaluaciones clínicas, morfológicas y de laboratorio apropiadas. l Historia familiar negativa para distonía. A pesar de ser el primer estudio específico de casos de distonía tardía, los autores las definieron como un subtipo de diskinesia tardía. Subsecuentemente, varios autores lograron reunir grupos de pacientes con el fin de confirmar, refutar o ampliar las conclusiones a las que Burke y sus colaboradores habían llegado (12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). Epidemiología La distonía tardía es un síndrome tardío poco frecuente (19, 23). Los estudios de prevalencia varían entre un 0,4 y un 4% (14); sólo tres estudios informan una prevalencia mayor al 5%, uno de ellos con una prevalencia del 21% (17, 24). Esta variabilidad observada puede atribuirse a diferentes circunstancias: 1) la dificultad del diagnóstico diferencial con el resto de los síndromes tardíos (7); 2) la falta de homogeneidad en las muestras (pacientes internados, ambulatorios (25), veteranos de guerra); 3) la falta de homogeneidad en la distribución por sexo y edad en algunas de las poblaciones estudiadas; 4) la forma en la cual se analiza la muestra, ya que algunos investigadores estudian la prevalencia como proporción de todos los pacientes que recibieron drogas bloqueantes del receptor D 2 y otros como proporción de todos los trastornos del movimiento inducidos por drogas (14); 5) si bien la mayoría de los estudios realizados utilizó los criterios diagnósticos de Burke, la valoración de los síntomas se efectuó con escalas distintas, sin una clara definición de los puntajes de corte para la inclusión de pacientes (7, 21); en consecuencia, algunos trabajos de investigación tienen criterios más inclusivos y otros menos; y 6) algunos estudios fueron realizados en centros de referencia especializados en trastornos del movimiento, donde a veces sólo llegan los casos más graves. A pesar de las limitaciones referidas, Van Harten estima que la prevalencia de las distonías tardías es de un 3% (21). La prevalencia de éstas y de las diskinesias tardías sería menor en los países asiáticos, lo que lleva a proponer una sensibilidad diferencial de base genética (26). Existe un subdiagnóstico entre las distonías primarias (4), que parece hacerse extensivo a las distonías tardías y que en estas últimas podría deberse a que en los primeros estudios realizados sólo se incluían los casos moderados y graves; mientras que los casos leves fueron incorporados recién en los últimos estudios (12, 18, 24, 26). Por lo tanto, la prevalencia precisa de las distonías tardías quedaría aún por definirse (14). Sexo, edad y otros factores de riesgo La mayoría de los estudios informaron una mayor prevalencia de distonías tardías en el sexo masculino (13, 15, 19, 23, 27, 28), con un menor tiempo de exposición a los fármacos bloqueantes D 2 , en relación al sexo femenino. El promedio de edad de aparición es menor en el sexo masculino (13, 15, 16, 22, 28). De todas maneras, es necesario dejar claro que, si bien pueden afectar a cualquier grupo etario (16, 19), las distonías tardías son más frecuentes en la población menor de 50 años (22, 23). Con relación a las diskinesias tardías, la edad de comienzo de las distonías tardías es menor, es decir que los pacientes por lo general son más jóvenes (3, 12, 15, 20, 22, 23, 26, 28). Además, la edad avanzada es un factor de riesgo claramente identificado para el desarrollo de diskinesias tardías (12, 29). Así, de 313 pacientes en tratamiento con neurolépticos, aquellos que presentaron diskinesias tardías eran significativamente mayores en edad que el grupo que no presentó ningún síndrome tardío; en cambio, los que presentaron distonías tardías no mostraron diferencias etarias significativas respecto de este grupo control; esto sugiere la posibilidad de que una vulnerabilidad individual pretratamiento desempeña algún rol en las distonías tardías (12, 18). Por lo tanto, en base sobre la base de los datos disponibles, algunos autores coinciden en considerar el género masculino y la población joven como claros factores de riesgo para el desarrollo de distonías tardías; aunque existen estudios que no han arribado a esas conclusiones (16, 20). Otros factores de riesgo propuestos fueron el antecedente de terapia electroconvulsiva (TEC) y el retraso mental (21). El antecedente de reacciones distónicas agudas y de temblor postural pretratamiento también han sido informados (20). Puesto que no se han realizado estudios longitudinales prospectivos para analizar los factores de riesgo en una población sin distonías tardías, los factores de riesgo propuestos deben ser evaluados con precaución y no deben sacarse conclusiones definitivas al respecto (21). Diagnóstico psiquiátrico Si bien se ha descripto a los trastornos afectivos como un factor de riesgo asociado al desarrollo de diskinesias tardías, no se ha encontrado a la fecha una correlación estadísticamente significativa entre algún trastorno psiquiátrico y la aparición de distonías tardías. Diferentes autores describieron el desarrollo de las diskinesias tardías en la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, y, en menor número en los trastornos afectivos, en los trastornos psiquiátricos que usualmente no cursan con síntomas psicóticos 32 // PSICOFARMACOLOGIA

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Gerontopsiquiatría - Trastornos depresivos
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Imágenes de la Psiquiatría Latinoamericana
Volumen I - Esquizofrenia y otras psicosis
Volumen II-2 - Trastornos depresivos II - 9/2010
Volumen II - Trastornos depresivos I - 7/2010
Volumen III - T. del ánimo: Bipoladirar 5/2011
Volumen IV - Demencias - 9/2011
Volumen V - Adicciones - 4/2012
Volumen VI - Trastornos de ansiedad - 11/2012
Volumen VII - Adultos mayores - Agosto 2013
Tratado de actualización en Psiquiatría - Fascículo 1
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