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Psicofarmacología 28

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Teoría de la

Teoría de la diferenciación terminal Esta teoría supone que después de cierto número de divisiones celulares se produce la activación de genes que codifican para ciertas proteínas que, por un lado, inhiben el crecimiento celular y por el otro, impiden la expresión de otras proteínas que facilitan el crecimiento celular. Así, el hecho de que el pelo se vuelva blanco al envejecer no es debido a que se exprese un gen que hace que el pelo salga de color blanco, sino que deja de expresarse el gen que estimulaba a la melanina para que tuviera color negro. Teoría de la inestabilidad del genoma En esta teoría se pone de relieve la inestabilidad del genoma como causa del envejecimiento, produciéndose modificaciones tanto a nivel del ADN como de la expresión de los genes sobre el ARN y las proteínas. Descripción de las teorías determinísticas (Figura 3) (11, 13) Teoría de la capacidad replicativa finita o del acortamiento de los telómeros (Olovnikov) (6) Durante la división celular, las células no replican completamente sus cromosomas sino que en cada división se pierden progresivamente los fragmentos finales (llamados “telómeros”). Puesto que en los telómeros se localizan secuencias repetitivas de ADN que no son esenciales, los genes esenciales no se perderán hasta que no se haya producido un elevado numero de divisiones y se haya “consumido” todo el telómero. La telomerasa, enzima responsable de mantener la longitud del telómero, es activa durante la gametogénesis, y permite la viabilidad a largo plazo de las células germinales ya que resintetiza el telómero luego de cada división. Sin embargo, esta enzima se encuentra reprimida durante la diferenciación de las células somáticas, lo que explica la pérdida de ADN telomérico que estaría asociado con la capacidad replicativa finita de estas células. Esto demuestra que, tanto la longitud del telómero, como la actividad telomerasa, son biomarcadores que podrían estar implicados en el envejecimiento celular o en la inmortalización. Esta teoría fue demostrada experimentalmente mediante el uso de cultivos celulares: durante muchos años se pensó que las células humanas capaces de proliferar en el organismo, se podrían replicar indefinidamente en los cultivos celulares. Sin embargo, Hayflick y Moorhead demostraron que los fibroblastos humanos normales tenían una limitación en el número de veces que podían dividirse: las poblaciones de fibroblastos procedentes de un embrión pueden duplicarse sólo hasta 50 veces. Este "límite de Hayflick" describe el fenómeno de la esperanza de vida proliferativa finita. Se demostró que la capacidad que poseen las células para duplicarse desciende progresivamente con la edad del donante. El telómero podría ser el "reloj" que determina la pérdida de la capacidad proliferativa de las células. Teorías de programa o de desarrollo (Figura 3) l Teoría de los relojes biológicos Hayflick postuló esta teoría indicando que el proceso de envejecimiento esta genéticamente programado. Existiría un gen del envejecimiento, cuya expresión en un momento determinado de la vida del individuo provocaría la aparición de los cambios moleculares, celulares y de sistemas que se observan en el envejecimiento. Las modernas teorías moleculares revitalizan esta teoría (5). El envejecimiento sería una consecuencia predeterminada de sucesos escritos en el genoma celular. No se trataría de un hecho al azar, ni de un error: envejecer sería una expresión ordenada y programada de nuestro mensajero genético. El período de vida de todas las especies se divide en tres grandes etapas: la del desarrollo, la reproductiva y la de senescencia. Al parecer, el inicio, duración y final de cada período estaría regulado por genes que serían activados secuencialmente y reprimidos posteriormente. l Hipótesis de los genes determinantes de la longevidad La hipótesis central postula la existencia de genes reguladores que mantienen los procesos vitales, suministrando una ventaja selectiva para una determinada especie. Esta hipótesis propuesta por Cutler en 1975 postula que el envejecimiento no está programado genéticamente sino que existen genes reguladores "clave", determinantes de la longevidad, capaces de gobernar la tasa de envejecimiento del cuerpo entero (1). Un ejemplo de estos genes lo constituyen los genes daf o age en el gusano redondo (C. Elegans): una mutación en el gen daf-2 duplica la extensión de vida del animal. La existencia de este gen, que no tiene función alguna en la juventud, no se podría explicar de acuerdo con otras teorías. La progeria, una enfermedad humana con una incidencia de 1 en 4 millones, así como el síndrome de Werner, producen un envejecimiento prematuro: en la primera, los individuos que la padecen se mueren a los 14 años y en la segunda a los 50 años. Sin embargo, estas enfermedades reproducen sólo parcialmente el envejecimiento normal, con lo cual la identificación de los genes involucrados no arrojaría resultados definitivos sobre lo que ocurriría en el envejecimiento normal. Es interesante que la restricción calórica (RC) pospone o anula la aparición de enfermedades y extiende la juventud en especies animales. En animales alimentados con RC, se observa mayor actividad y se retrasa la aparición de enfermedades y la debilidad relacionadas al envejecimiento. Estos animales, no viven necesariamente más tiempo, sino que están jóvenes y saludables más tiempo. ¿Por qué la restricción calórica (o subnutrición sin malnutrición) posterga el envejecimiento? La adaptación, definida como la posesión de la plasticidad necesaria para soportar períodos de hambruna, será mayor en individuos con genomas que permiten afrontar mejor los cambios ambientales destinando los recursos sólo para mantenimiento (no lo invierten en reproducción). De esta forma, podrán sobrevivir a los períodos de hambruna y reproducirse sólo cuando el alimento vuelva a ser abundante. Es decir que retardarían la fase reproductiva para poner en marcha mecanismos protectivos y poder sobrevivir, lo cual postergaría la edad de inicio del envejecimiento (1). Es interesante destacar que tanto los animales de laboratorio alimentados ad libitum, como los humanos sobrealimentados, se podrían considerar organismos patológicos, ya que en la vida salvaje, lo "normal" es la escasez de recursos. Esto significa que la restricción calórica estaría determinando la extensión de vida "normal" de una especie; lo "anormal" sería vivir una vida con exceso de calorías. l Teoría de la inactivación de múltiples copias de ADN En 1961, Medvedev postuló que secuencias repetidas de nucleótidos encontradas en el genoma de organismos eucarióticos podrían ser una reserva de información para cambios evolutivos, o bien un mecanismo de reserva para proteger información vital de los errores al azar que pudieran ocurrir en las secuencias funcionales de ADN. Medvedev propuso que parte de la información altamente redundante contenida en los genes es utilizada cuando una copia es dañada o inactivada, utilizando las reservas hasta agotar la última copia. Recién en esa última etapa se pondría de manifiesto la ausencia de un importante producto génico y aparecerían las múltiples deficiencias propias del envejecimiento. Varios autores que apoyan esta teoría sostienen que la manera de FIGURA 3 Teorías deterministas más importantes Teoría de la capacidad replicativa finita Teorías de programas o de desarrollo: l Teoría de los relojes biológicos. l Hipótesis de los genes determinantes de la longevidad. l Teoría de la inactivación de múltiples copias de ADN. 20 // PSICOFARMACOLOGIA

asegurar que el individuo llegue al período reproductivo es mediante la dotación de material genético redundante: el material aún no utilizado le permitiría seguir viviendo durante la fase posmadurativa. Teorías Evolutivas (Figura 4) (3, 8) l Teoría de la evolución de Darwin (1809-1882) La teoría de la selección natural postulada por Darwin se basa en la supervivencia del más apto, definiéndose aptitud como la capacidad de sobrevivir y reproducirse. A través del proceso de selección natural, las características beneficiosas son seleccionadas para que las especies puedan competir en un mundo con recursos limitados. Sostiene que la mayoría de las características de una especie son adaptaciones evolutivas que ayudan al animal a sobrevivir: si tener los dientes más afilados contribuye a que el animal pueda sobrevivir mejor que aquel con dientes romos, fundamentalmente por tener mayor eficiencia para conseguir el alimento y de esa forma dejar más descendencia, la mayoría de los animales tendrá dientes filosos, ya que éstos serán los que se reproducen más exitosamente por haber sobrevivido al menos hasta la edad reproductiva. La composición genética de los animales con dientes filosos se transmitirá a mayor cantidad de individuos, y por lo tanto será la dominante. Esto significa que hubo una adaptación de la especie a las condiciones externas. Darwin publicó su libro El Origen de las Especies en 1859, que fue objeto de muchas controversias. Según esta teoría, sólo los individuos más aptos son los que dejan su impronta en el acervo hereditario de las generaciones siguientes, seleccionándose aquellas modificaciones genéticas que mejoran la adaptación de los individuos al medio en el que viven. La extensión de vida de un adulto comprende un período en el cual el animal desarrolla sus características de adulto, seguido por un período en el que opera la selección natural. Darwin postulaba que una especie está optimizada si está completamente adaptada al escape del acecho de los predadores, a la búsqueda de alimento, al entorno y al hábitat. Sin embargo, un cambio en alguno de esos factores externos puede hacer que la selección natural opere sobre unos pocos individuos que no estaban tan adaptados en las condiciones anteriores. Por ejemplo, si las plantas que les sirven de alimento crecieron más alto que en otras temporadas, les resultará más adaptativo tener una mayor altura, por lo cual la selección natural tenderá a seleccionar a los individuos más altos. Dos variedades de una misma especie pueden surgir, por ejemplo, por vivir en dos ambientes distintos, como la montaña y el valle, teniendo en la primera que desarrollar piel más gruesa para soportar mayores temperaturas. En consecuencia, la diversidad genética es primordial para que haya supervivencia, ya que es más efectivo que una determinada característica se seleccione de entre una gran variedad de las mismas. Según Darwin, esta evolución se incrementa de a pasos pequeños, habiendo pequeñas diferencias entre padres e hijos. En la época pre-darwiniana, hacia 1850, el envejecimiento era una característica más de un individuo, como la altura o como el filo de los dientes. Igual que otras características, el envejecimiento variaba entre individuos, variaba bastante entre especies y tenía un componente hereditario (antecesores longevos transmitían a las generaciones posteriores una alta probabilidad de longevidad). FIGURA 4 Teorías deterministas (Cont) Teorías evolutivas: l Teoría de Weissman. l Teoría de la acumulación del daño. l Teoría de la acumulación de mutaciones. l Teoría antagonística pleiotrópica. l Teoría del soma descartable o del desgaste. l Teoría del gen egoísta. l Teoría del doble agente. En su teoría enunciada en 1859, Darwin postuló que cualquier característica podía ser analizada desde el punto de vista de la selección natural: la altura, el color de pelo, pero no contempló la particularidad del envejecimiento como característica evolutiva. La principal objeción a la teoría de la selección natural como explicación del envejecimiento fue dirigida a su falta de beneficio sobre la aptitud reproductiva y de supervivencia. En consecuencia, el envejecimiento pasó a ser un enigma evolutivo: ¿Por qué se conservó a través de la evolución en las distintas especies, si no es una característica adaptativa ni beneficiosa para el individuo? (2). Analizándolo desde el punto de vista darwiniano, si el envejecimiento fuera una característica más del animal, las especies no deberían envejecer, ya que por selección natural los más fuertes (= los más jóvenes) serían los sobrevivientes. De esta manera, los individuos envejecidos deberían ser eliminados de la población por ser los más débiles. Sin embargo, el envejecimiento existe en la mayoría de las especies. En consecuencia, se podría decir que la teoría de Darwin es incorrecta en lo referido al envejecimiento: el envejecimiento no es una característica seleccionable porque no es ventajosa y no debe ser analizada como una característica más del animal. Lo que sí es seleccionable es la longevidad, aunque lo que permita la longevidad sea el envejecimiento. Finalmente, numerosas teorías se postularon y la comunidad científica tuvo que aceptar que, no obstante, el envejecimiento podría considerarse adaptativo, aunque contradiga la teoría de Darwin por no ser beneficioso. l Teorías post-darwinianas del envejecimiento (2, 3) Las diferentes teorías evolutivas postuladas después de Darwin se clasifican en teorías históricas (adaptativas, apoyan a Darwin), teorías tradicionales (sostienen que el envejecimiento es inevitable y se confrontan con Darwin porque no son adaptativas) y teorías modernas. w Teorías históricas a) Teoría de Weissman (3) Treinta años después de Darwin, en 1882, Weissman postuló que la “muerte programada” luego de un período de envejecimiento, era una adaptación evolutiva. Sostenía que estaba determinada genéticamente y era producto de la selección natural: a pesar de no ser beneficioso para el individuo, lo era para la especie, ya que los individuos más jóvenes eran los que se seleccionaban al morir los envejecidos, pero no explicaba por qué se envejece. La teoría postula que la senescencia es una adaptación necesaria, programada en el desarrollo: sin la senescencia, el recambio y la renovación de las poblaciones resultaría perjudicado. Los animales y los seres humanos están diseñados y programados genéticamente para envejecer. ¿Por qué esta teoría del envejecimiento como “adaptación evolutiva” tiene objeciones? Porque en la naturaleza, los animales no viven hasta la edad programada de muerte de la especie (ya que no siempre llegan a viejos), lo cual indicaría que el envejecimiento no estaría regulado por la selección natural. Esto se debe a que la mayoría de las muertes naturales en la vida salvaje ocurren por accidentes, predadores, condiciones ambientales desfavorables, luchas, incapacidad para conseguir alimento o enfermedades, los cuales suceden antes de que el envejecimiento sea evidente. Esto significa que la mayoría de los animales no sobrevive en su estado salvaje el tiempo suficiente como para entrar en la senescencia. Más aún, si un animal envejecido sobrevive, la debilidad e incapacidad para enfrentar todos estos peligros, aumenta su probabilidad de morir, es decir que la selección natural no opera sobre estos individuos. l Las ventajas evolutivas de ciertas características son difíciles de encontrar. La cola de la rata, por ejemplo, supone ciertos riesgos como la posibilidad de ser lastimada, es necesario irrigarla, le PSICOFARMACOLOGIA // 21

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21 - L D´Alessio, y col. - Agosto 2003
21 - LM Zieher, LR Guelman - Agosto 2003
21 - D Fadel, H Serra, L Zieher - Agosto 2003
20 - D´Alessio y col. - Junio 2003
20 - S Levin - Junio 2003
20 - M Zorrilla Zubilete - Junio 2003
19 - L Guelman, LM Zieher - Junio 2003
19 - FM Gómez- Junio 2003
19 - LD´ALESSIO, S Kochen - Junio 2003
18 - FM Gómez - Febrero 2003
18 - VF Donnoli - Febrero 2003
18 - LM Zieher, LR Guelman - Febrero 2003
17 - GS Jufe - Diciembre 2002
16 - V Fernández Pinto - Octubre 2002
16 - IM Elenitza - Octubre 2002
16 - N Stingo, y col. - Octubre 2002
15 - VA Edgar, GM Guardo - Agosto 2002
15 - LR Guelman - Agosto 2002
15 - F Doria Medina - Agosto 2002
14 - LM Zieher - Editorial - Junio 2002
14 - LM Zieher - Junio 2002
14 - M Nemirovsky - Junio 2002
14 - DO Fadel - Junio 2002
13 - N Stingo y col. Abril 2002
13 - S Mazaira - Abril 2002
13 - V Fernández Pinto - Abril 2002
12 - DE THIERER - Febrero 2002
12 - LR Guelman - Febrero 2002
12 - LR Guelman - Febrero 2002
11 - Diciembre 2001
11 - Diciembre 2001
11 - Diciembre 2001
10 - LM Zieher - Octubre 2001
10 - M Zorrilla Zubilete - Octubre 2001
10 - DO Fadel - Octubre 2001
09 - Agosto 2001
09 - Agosto 2001
09 - Agosto 2001
08 - IM Elenitza - Marzo 2001
08 - L D´Alessio - Marzo 2001
08 - GS Jufe - Marzo 2001
07 - LM Zieher, SA Alvano - Diciembre 2000
07 - M Zorrilla Zubilete - Diciembre 2000
07 - D Cohen - Diciembre 2000
06 - F Gómez - Octubre 2000
06 - LR Guelman - Octubre 2000
06 - A Mussa - Octubre 2000
05 - V Fernández Pinto - Agosto 2000
05 - M Nemirovsky - Agosto 2000
05 - R Mizrahi, R Iannantuono - Agosto 2000
04 - Junio 2000
04 - Junio 2000
04 - Junio 2000
03 - Abril 2000
03 - Abril
03 - Abril 2000
02 - Febrero 2000
02 - Febrero 2000
02 - Febrero 2000
01 - LM Zieher - Diciembre 1999
01 - IM Elenitza - Diciembre 1999
01 - G Jufe - Diciembre 1999
47 - V Rodríguez Rohwain, EJ Zaidel - Marzo de 2020
47 - P Forcada - Marzo de 2020
46 - V R Rohwain - Julio 2019
45 - E Zaidel - Mayo 2019
45 - E Yarri - Mayo 2019
44 - E Zaidel - Marzo 2019
44 - P Forcada - Marzo 2019
43 - E Zaidel - Septiembre 2018
43 - A Sigal - Septiembre 2018
Neuro & cardio 1 - P Forcada - Julio 2018
Neuro & cardio - A Vicario - Julio 2018
42 - JP Costabel - Junio 2018
42 - E Zaidel y col. - Junio 2018
41 - EJ Zaidel - Abril 2018
41 - E Sagray y col. - Abril 2018
40 - LM Pupi - Noviembre 2017
40 - E Zaidel - Noviembre 2017
39 - AM Cafferata y col. - Octubre de 2017
39 - GD Elikir - Octubre de 2017
38 - E Zaidel - Junio 2017
38 - I Recabarren - Junio 2017
38 - L Allegro - Julio 2017
37 - P Forcada - Marzo 2017
37 - EM Ylarri - Marzo 2017
36 - Ezequiel Zaidel - Noviembre de 2016
36 - D Aimone, E Esteban - Noviembre de 2016
35 - Pedro Forcada - Septiembre de 2016
35 - EM Ylarri - Septiembre de 2016
34 - EJ Zaidel - Junio de 2016
34 - PS Lipszyc - Junio de 2016
33 - PS Lipszyc - Abril de 2016
33 - EM Ylarri - Abril de 2016
32 - L Allegro - Noviembre de 2015
32 - A Carli - Noviembre de 2015
32 - SH Arroquy - Noviembre de 2015
32 - EM Ylarri - Noviembre de 2015
31 - Editorial - Agosto de 2015
31 - A Carli - Agosto de 2015
31 - L Allegro - Agosto 2015
31 - E Zaidel - Agosto de 2015
31 - G Cabrera - Agosto de 2015
30 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2015
30 - L Allegro Mayo de 2015
30 - E Zaidel - Mayo de 2015
30 - I Recabarren - Mayo de 2015
29 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2015
29 - L Allegro - Marzo de 2015
29 - EM Ylarri - Marzo de 2015
29 - Y Castaño - Marzo de 2015
26 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2014
26 - L Allegro - Mayo de 2014
26 - RJ Balado y col. - Mayo de 2014
26 - A Lozada - Mayo de 2014
25 - Editorial - Marzo de 2014
25 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2014
25 - EM Ylarri - Marzo de 2014
24 - L Allegro - Noviembre de 2013
24 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2013
24 - P Forcada - Noviembre de 2013
24 - D Drazeta - Noviembre de 2013
23 - L Allegro - Octubre de 2013
23 - A Carli, B Kennel - Octubre de 2013
23 - F Lipszyc - Octubre de 2013
23 - C Kotliar y col. - Octubre de 2013
22 - L Allegro - Agosto de 2013
22 - A Carli, B Kennel - Agosto de 2013
22 - A Vicario - Agosto de 2013
22 - A Vicario, G Cerezo - Agosto de 2013
21 - L Allegro - Mayo de 2013
21 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2013
21 - E Zaidel y col. - Mayo de 2013
21 - EM Ylarri - Mayo de 2013
20 - L Allegro - Marzo de 2013
20 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2013
20 - EM Ylarri - Marzo de 2013
20 - Y Castaño - Marzo de 2013
19 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2012
19 - JL Cacharrón - Noviembre de 2012
19 - N Alvarez - Noviembre de 2012
17 - L Allegro - Julio de 2012
17 - A Carli, B Kennel - Julio de 2012
17 - D Serrani - Julio de 2012
16 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2012
16 - JL Cacharrón - Mayo de 2012
16 - I Recavarren y col. - Mayo de 2012
15 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2012
15 - JL Cacharrón - Marzo de 2012
15 - A Cozzarin y col. - Marzo de 2012
14 - A Carli, B Kennel - Septiembre de 2011
14 - A Diaz - Septiembre de 2011
14 - MA Giorgi y col. - Septiembre de 2011
13 - L Allegro - Julio de 2011
13 - A Carli, B. Kennel - Julio de 2011
13 - LM Pupi - Julio de 2011
13 - EM Ylarri - Julio de 2011
12 - L Allegro - Mayo de 2011
12 - EM Ylarri - Mayo de 2011
12 - E Antezana Chavez y col. - Mayo de 2011
12 - PS Lipszyc - Mayo de 2011
11 - L Allegro - Marzo de 2011
11 - MS Grenóvero, J Basualdo - Marzo de 2011
11 - C Kotliar - Marzo de 2011
11 - EM Ylarri - Marzo de 2011
10 - L Allegro - Agosto de 2010
10 - MS Grenóvero, J Basualdo - Agosto de 2010
10 - EJ Zaidel - Agosto de 20
10 - G Lavenia - Agosto de 2010
9 - L Allegro - Mayo de 2010
9 - JP García, LC Millán - Mayo de 2010
9 - RM Ferrari - Mayo de 2010
8 - L Allegro - Marzo de 2010
8 - MS Grenóvero, J Basualdo
8 - AE Picarel - Marzo de 2010
8 - A Gutiérrez - Marzo de 2010
7 - L Allegro - Octubre de 2009
7 - HA Costa - Octubre de 2009
7 - EM Ylarri - Octubre de 2009
6 - L Allegro - Marzo 2006