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Psicofarmacología 28

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

contribuyendo también

contribuyendo también al mecanismo que podría estar involucrado en la producción de los síntomas principales de este trastorno psiquiátrico. Así, ciertas combinaciones de alelos del gen G72 y de la enzima DAAO incrementan el riesgo de desarrollar esquizofrenia mucho más que la suma de sus efectos individuales. Esto se debe a que las formas variantes de los genes 13q y 12q interactúan con una actividad menor en los receptores NMDA, que como se expuso anteriormente su disregulación es uno de los mecanismos considerados en el incremento de la susceptibilidad al desarrollo de esquizofrenia (3). Otros dos genes, el gen dysbindina que se ubica en el cromosoma 6q22.3 y el gen neuregulina 1 que se ubica en el cromosoma 8p, también se encuentran vinculados con la suceptibilidad al desarrrollo de esquizofrenia ya que ambos modulan la neurotransmisión glutamatérgica a través de la influencia que ejercen sobre el funcionamiento del receptor NMDA (5). Por ejemplo las investigaciones con neuregulina, proteína que activa receptores ErbB4 (que interviene en la fosforilación de la subunidad NR2 del receptor NMDA), han demostrado una disminución de las señales del glutamato a través de los receptores NMDA. Por lo tanto, es necesario mencionar en primer lugar que estos genes fueron descubiertos por análisis asociativos en las regiones cromosómicas blanco, antes identificados por análisis de linkage; lo cual confirma la eficacia e importancia de las técnicas de clonación en la comprensión de la génesis de los trastornos mentales complejos. En segundo lugar, todos estos genes participan en mecanismos regulatorios “río abajo” de la interacción Glutamato-NMDA sin generar los trastornos colosales típicos de la interacción directa con la neurotransmisión glutamatérgica. Por ultimo, los resultados obtenidos en los estudios farmacológicos otorgan apoyatura a los resultados obtenidos con el desarrollo de estudios genéticos. Así, el modelo que plantea la hipofunción del receptor NMDA como una de las variables invlocradas en la producción de sintomatología psicótica encuentra apoyatura en los trabajos de investigación farmacológica que demuestran el efecto psicotomimético de drogas antagonistas competitivas del receptor NMDA como la fenciclidina (PCP), la dizolcipina (MK-801) y la ketamina. Es claro, por lo ya expuesto, que no se ha hallado un único gen que establezca la vulnerabilidad a la esquizofrenia, sino que son un conjunto de loci genéticos. Así, otro loci genético suceptible para la ezquizofrenia es el 22q11. Este cromosoma es de interés porque las deleciones en él genera el síndrome velo cardio facial. En estos pacientes se observa una mayor incidencia de psicosis (que no se puede distinguir de la esquizofrenia) así como trastornos de aprendizaje, defectos cardíacos y dificultades en el habla con voz nasal debido a las alteraciones del paladar (1, 5). En los adultos que presentan esta alteración se nota una incidencia alta para la esquizofrenia que se estima en 25-30% (1). Un gen que se halla involucrado en este síndrome se encuentra vinculado con la codificación de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la corteza prefrontal (CPF). Normalmente la actividad sináptica de la dopamina es terminada por recaptación (a través de la proteína transportadora de dopamina o DAT) y por inactivación (la cual depende en gran parte de la acción enzimática de la COMT). Sin embargo, se ha observado que en la CPF los niveles del transportador de dopamina (DAT) son bajos. Esto sugiere que la COMT es principalmente responsable de la inactivación de la DA en esta zona. Weinberger y col. estudiaron un polimorfismo común de la COMT que resulta en substituir la valina por la metionina. La forma metionina (Met-COMT) tiene el 25 % de actividad enzimática de la forma valina (Val-COMT). Se puede prever que las personas con la forma Val-COMT tengan una menor cantidad de DA en la CPF (1). Se observa que la forma Val-COMT ocurre más frecuentemente en pacientes esquizofrénicos, en comparación con el grupo control. Además, los pacientes esquizofrénicos y sus hermanos con el alelo Val-COMT en el test neuropsicológico de memoria de trabajo tuvieron un rendimiento más pobre en lo que se refiere al mapa de funcionamiento de la corteza cerebral. Demostraron también una activación cerebral ineficiente, evaluada por estudio de imagenes, durante el test (1, 5). Sin embargo, la memoria de trabajo de los pacientes esquizofrénicos y los que son Val/Val homozigotas obtuvieron resultados de menor performance en relación con los resultados obtenidos en pacientes esquizofrénicos heterozigotas. Asu vez, los resultados obtenidos en estos últimos fueron de menor performance con relación a los resultados observados en los pacientes esquizofrénicos homozigotas Met/Met (5). Otro candidato a ser estudiado es el cromosoma 13 que codifica para el receptor de serotonina, donde aparentemente actúan los antipsicóticos atípicos (1). De esta manera, los resultados de los estudios genéticos como los estudios psicofarmacológicos ilustran la complejidad en el entendimiento de la génesis y el desarrollo de algunos trastornos psiquiátricos severos como la esquizofrenia. Estudios de asociación A través de estudios de asociación se intenta conocer los genes comprometidos, pero por ausencia de hipótesis patofisiológicas adecuadamente documentadas, el número de genes posiblemente involucrados es enorme y su validez es difícil de evaluar (2). La debilidad genética se marca en enfermedades genéticamente complejas. Más aún no se ha señalado ningún fenotipo específico para la esquizofrenia, ni tampoco un modelo animal que remede exactamente el modelo de la esquizofrenia en humanos. Aún así se sigue realizando investigaciones que procuren avances en esta área. Un ejemplo de esto son los marcadores polimórficos, situados en la proximidad de los receptores de los neurotransmisores, los que han permitido el estudio de la asociación de la esquizofrenia con los receptores de serotonina y dopamina. Esto ha llevado a la evidencia del exceso de homogenicidad del gen receptor D3 en algunos esquizofrénicos. Se espera que en el futuro pueda solucionarse determinadas dificultades que se presentan en la investigación genética de los trastornos mentales, como por ejemplo la posibilidad de disponer de nucleótidos simples de polimorfismos que permitan analizar el haplotipo, la secuencia genómica, la identificación de regiones promotoras, entre otros objetivos. Una nueva forma de investigar las diferencias de enfermedades es por especificidad con algunas expresiones de genes en determinadas enfermedades, lo cual se hace por análisis del genoma funcional (2). Nuevos estudios muestran que la esquizofrenia, así como el trastorno bipolar, comparten fallas idénticas en un grupo de genes que codifican la producción de la recubierta protectora de las células cerebrales. Según Sabine Bahn los genes críticos actúan sobre las células llamadas oligodendrocitos que producen moléculas de mielina que influyen en la transmisión de los impulsos eléctricos. Este autor mostró en 15 pacientes esquizofrénicos y en 15 pacientes con enfermedad bipolar, la baja concentración de proteínas que utilizan las oligodendrocitos para la elaboración de mielina (6). Estas observaciones ponen en cuestión el papel de la mielina en los trastornos psiquiátricos, en donde la alteración de la producción de mielina podría estar relacionada con el desarrollo de la psicosis. Si bien hay estudios 40 // PSICOFARMACOLOGIA

anteriores que asocian la esquizofrenia con genes que producen alteraciones en la producción de mielina se requiere de una mayor disponibilidad de trabajos de investigación significativos. La asociación de estas dos patologías sigue siendo un tema de debate. El trastorno bipolar según el scan genómico de 18 datos no ha presentado cruzamiento con regiones de la esquizofrenia. Esto permite cuestionar los modelos de investigación y a la vez la necesidad de evitar la asociación de ambas entidades. Sin embargo, los genes candidatos asociados con el trastorno bipolar incluyen el G72 y el gen del factor neurotrófico cerebral que tiene un polimorfismo de Val66Met que altera el transporte celular de la pre-proteína. Los pacientes con el alelo Val muestran mejor performance en los tests de memoria y son asociados con la enfermedad bipolar (5). Conclusión Los conocimientos sobre la acción genética a nivel celular, de los circuitos de procesamiento y su interacciones ayudaría a comprender y predecir los efectos fenotípicos de los genes a nivel clínico (3). El descubrimiento y el aislamiento de los genes involucrados en la patogenia de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos nos llevaría a una mayor comprensión con el fin de mejorar las estrategias de prevención y el tratamiento de la enfermedad. La identificación de estos genes que están comprometidos en la susceptibilidad y en la patogenia de la enfermedad mental nos permitiría definir mejor los fenotipos heredados, y su interacción entre lo genético y lo ambiental. Esto nos posibilitaría la realización de un diagnóstico temprano, antes de la aparición y desarrollo de la psicosis, lo cual nos permitiría expandir nuestro target farmacológico para su tratamiento (2). Los mecanismos mole-culares serán los pilares en el futuro de la investigación. Sin embargo, debe destacarse que requiere la colaboración de clínicos, epidemiólogos y genetistas para poder desarrollar y estandarizar la colección de fenotipos y diseñar abordajes estadísticos para los modelos multifactoriales de enfermedades poligénicas (5). Referencias bibliográficas 1. Sawa A, Synder SH. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science 2002;296:692-5. 2. Sanders AR, Gejman PV. Influential ideas and experimental progress in schizophrenia genetics research. JAMA 2001;285:2831-3. 3. Cloninger CR. The discovery of susceptibility genes for mental disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:13365-7. 4. Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O, Cavarec L, Palicio M, Abderrahim H, et al. Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13675-80. 5. Kennedy JL, Farrer LA, Andreasen NC, Mayeux R, St George-Hyslop P. The genetics of adult-onset neuropsychiatric disease: complexities and conundra? Science 2003;302:822-6. 6. Bower B. Genetic defects link psychiatric ailments - DNA Tie for Two Disorders. Science News 2003;164:164. PSICOFARMACOLOGIA // 41

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