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Psicofarmacología 5:29, diciembre 2004 de la experiencia, entre ellos, el cuidado materno, su deprivación, las conductas maternantes de las madres y las experiencias estresantes tempranas (20). Recientemente se ha encontrado en humanos una correlación entre un polimorfismo de un único nucleótido en la región promotora del receptor 5HT 1A con rasgos o trazas de ansiedad (21) o depresión (22), por lo que se postula que el receptor 5HT 1A también intervendría en la modulación de circuitos de ansiedad en humanos. Este receptor es, además, blanco de fármacos ansiolíticos/antidepresivos como la gepirona/buspirona y numerosos compuestos en vías de desarrollo (investigación preclínica o clínica). Conclusión La susceptibilidad a la ansiedad a largo plazo resulta de una combinación de factores etiológicos, genéticos y ambientales que operan en períodos tempranos de la vida. Si bien la resultante de estas interacciones para desarrollar trastornos de ansiedad ha sido primariamente identificada en primates y roedores, en estudios recientes realizados con humanos pudo observarse que los factores de riesgo ambientales generadores de cuadros psicopatológicos en el adulto dependen de la presencia de variaciones genéticas específicas. Tanto los circuitos que procesan ansiedad, como los mediadores y receptores de procesos no sinápticos, volumétricos, de comunicación intercelular, son particularmente vulnerables en los períodos de construcción y refinamiento de circuitos cerebrales cuando estos procesos son altamente plásticos. Sin embargo, tanto los procedimientos psicoterápicos como los ISRS median sus efectos ansiolíticos a través de procesos de plasticidad que perduran en el adulto, incluyendo la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. Esto sugiere que la plasticidad perdura en el adulto, y que los efectos plásticos generadores de cambios estructurales y funcionales por la acción de estresores perinatales generan cambios que perduran largamente en la vida de los individuos. Conocer mejor los mecanismos fisiopatológicos involucrados y sus correlatos conductuales permitirá encarar con mayor eficacia los procedimientos tendientes a prevenir la conformación de endofenotipos relacionados con las conductas de ansiedad, ayudando a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Referencias bibliográficas 1. Craig AD. A new view of pain as a homeostatic emotion. Trends Neurosci 2003;26:303-7. 2. Singer T, Seymour B, O'Doherty J, Kaube H, Dolan RJ, Frith CD. Empathy for pain involves the affective but not sensory components of pain. Science 2004;303:1157-62. 3. Gross C, Hen R. The developmental origins of anxiety. Nat Rev Neurosci 2004;5:545-52. 4. 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Psicofarmacología 5:29, diciembre 2004 Proteínas de resistencia múltiple a drogas en epilepsia refractaria Multiple drug resistance proteins in refractory epilepsy Fecha de recepción: 7 de septiembre de 2004 Fecha de aceptación: 14 de noviembre de 2004 Resumen La epilepsia es un trastorno neurológico muy frecuente, que afecta aproximadamente al 3% de la población general. Entre un 60-70% de los pacientes logran el control de sus crisis con medicación anticonvulsivante, y consiguen desempeñarse normalmente en su vida cotidiana. Sin embargo, más del 30% de los pacientes epilépticos desarrolla una epilepsia refractaria debido al fracaso terapéutico de diferentes esquemas farmacológicos y resultan candidatos al tratamiento quirúrgico. Este fenómeno de resistencia múltiple a drogas fue observado inicialmente en el cáncer y es debido, en parte, al alto nivel de expresión de la glicoproteína P-gp en las células neoplásicas, la cual es codificada por el gen MDR-1. La P-gp se expresa constitutivamente en la superficie endoluminal de tejidos excretores (riñón, intestino, hígado). El cerebro normal no expresa P-gp en las células del parénquima y su presencia se limita a las células vasculares de la barrera hematoencefálica, cumpliendo un rol detoxificador. A partir de los primeros hallazgos clínicos (Tishler et al. 1995; Lazarowski et al. 1999), la alta expresión de P-gp en células de la barrera hematoencefálica, neuronas y astrocitos de áreas epileptógenas de pacientes con epilepsia refractaria fue confirmada por diferentes autores. A su vez, en modelos de epilepsia experimental se demostró que la expresión de P-gp puede ser inducida por las propias convulsiones, sugiriendo que las crisis repetidas sin control aumentan el riesgo de desarrollar una epilepsia refractaria. Esta revisión tiene como objetivo reseñar las evidencias clínicas y experimentales sobre la posible función de la P-gp y otras proteínas de farmacorresistencia, en el desarrollo del fenotipo de epilepsia refractaria. Palabras clave P-gp, MDR-1, MRP-1, Epilepsia Refractaria, nimodipina. Abstract Epilepsy is a very frequent neurological disorder that affects approximately 3% of the population. Around 60-70% of the patients may control their crisis with anticonvulsivant drugs, and manage to perform normally in their every day life. However, more than 30% of the epileptic patients develop a refractory epilepsy due to the therapeutic failure of different pharmacological schedules and become candidates for surgical treatment. This phenomenon of multiple drug resistance was initially observed in cancer and, is partially due to a high expression of the glycoprotein P-gp in neoplasic cells, which is codified by the gene MDR-1. The protein P-gp is constitutively expressed in the endoluminal surface of excretory tissues (kidney, gut, liver). Normal brain does not express P-gp in parenchymal cells ant its presence is limited to vessel cells of the blood-brain barrier, and fulfils a detoxifing role. After the first clinical findings (Tishler et al. 1995; Lazarowski et al. 1999), the high expression of P-gp in the blood brain barrier cells, neurons and astrocytes from epileptogenic areas of refractory epilepsy patients was confirmed by different authors. In addition, experimental epilepsy models demonstrated that the expression of P-gp may be induced by seizures, suggesting that uncontrolled repetitive crisis increase the risk of refractory epilepsy. This review has the aim to outline clinical and experimental evidences about the possible. function of P-gp and other drug resistance proteins in the development of the refractory epilepsy phenotype. Key words P-gp, MDR-1, MRP-1, refractory epilepsy, nimodipine. Prof. Dr. Alberto Lazarowski Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Biología Celular y Neurociencias "Prof. E de Robertis". Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Correspondencia: nadiatom@ffyb.uba.ar Puede consultar otros artículos publicados por el autor en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar EDITORIAL SCIENS // 25