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Psicofarmacología 29

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Alberto Lazarowski y el

Alberto Lazarowski y el número de crisis producidas, antes de iniciarse el tratamiento con DAEs (33). Expresión del gen mdr-1 en modelos de epilepsia experimental Similarmente a lo comunicado en los casos clínicos de epilepsias refractarias, han surgido diferentes líneas de investigación tendientes a demostrar un rol para la P-gp en el desarrollo de la refractariedad en la epilepsia. Varios grupos de trabajo, mediante el uso de diferentes modelos, han permitido constatar distintos aspectos de los mecanismos de inducción de la expresión cerebral del gen mdr-1. Los hallazgos más destacados experimentales sobre el tema, indican: l Que el gen mdr-1 es inducible por las crisis convulsivas y no por las DAE (44). l Las crisis audiogénicas inducen la expresión del gen mdr-1 (45). l La inducción es temporaria y reversible (44,45). l La inducción compromete no solamente a las células de la BHE sino también a las células del parénquima cerebral (46, 47). l La P-gp se sobrexpresa luego de crisis convulsivas repetitivas, no sólo en vasos de BHE, sino también en los astrocitos y las neuronas, en forma secuencial y selectiva (48). l La inducción en las neuronas es dependiente de la intensidad del estrés convulsivo y de la frecuencia del estímulo (49). l Sin embargo, en casos de estrés convulsivo severo, las neuronas mueren en el experimento, y la expresión se limita a los astrocitos (50). l No todos los vasos cerebrales (BHE) expresan P-gp, aún después de repetidas crisis inducidas, indicando que la expresión de la P-gp está más relacionada con la eliminación de compuestos "neurotóxicos" provenientes del axis epiléptico (45, 49). l Se ha sugerido un rol protector de la P-gp sobre las neuronas, contra la muerte antiapoptótica inducida por las crisis convulsivas (51). l La máxima refractariedad se asocia con la alta expresión de la P-gp en neuronas (52) (Figura 4). Epilepsias refractarias con niveles subterapéuticos persistentes de las drogas anticonvulsivantes, y alta expresión cerebral del gen MDR-1 La ER ha sido descripta en pacientes que tienen niveles adecuados de DAE en la sangre, pero no logran el control total de las crisis. Sin embargo, en algunos casos, los pacientes presentan niveles subterapéuticos de las drogas, a pesar del escrupuloso cumplimiento de las indicaciones de la medicación prescripta. Frecuentemente, estos hallazgos llevan a largas discusiones entre los laboratoristas y los médicos tratantes de los pacientes, y finalmente los datos son asumidos como potenciales errores no detectables en los procedimientos de medición de los niveles sanguíneos de las drogas, o eventualmente, se suspende la medicación con esa droga. Los niveles subterapéuticos persistentes (NSP) de drogas anticonvulsivantes y su asociación con una alta expresión cerebral del gen MDR-1 han sido comunicados por primera vez por Lazarowski A. y cols. en 1999 (35) (Figura 5). Una paciente con diagnóstico de esclerosis tuberosa presentó crisis epilépticas severas a pesar del agresivo tratamiento con DAE administrado, y finalmente desarrolló un cuadro de estatus parcial, que motivó la administración de 9 dosis de carga de difenilhidantoína (DFH: 15-18 mg/kg) por vía endovenosa durante su hospitalización. Sin embargo, las crisis no fueron controladas y los niveles sanguíneos de la DFH mostraron invariablemente valores por debajo del rango terapéutico. En este contexto cabe destacar que las dosis de carga endovenosas de DFH logran en condiciones normales alcanzar el rango terapéutico en sangre y LCR tan pronto como 2 horas post dosis, y a niveles equivalentes a los obtenidos por la administración de dosis de carga oral (53). Finalmente, la paciente fue sometida al tratamiento quirúrgico de su ER. El estudio inmunohistoquímico de la lesión epileptógena demostró la existencia de una alta expresión de la P-gp en las células tuber de esta paciente. En un caso pediátrico, presentado recientemente por los mismos autores, se mostró una alta expresión de la P-gp en células de la BHE pero también en neuronas. Este paciente padecía una epilepsia focal y fue internado por presentar crisis subintrantes seguidas finalmente por un cuadro de estatus parcial. Las DAE administradas, durante los 25 días de internación, fueron carbamazepina (CBZ), DFH y ácido valproico (AV), en dosis recomendadas. Sin embargo, estas tres drogas combinadas no lograron controlar el cuadro convulsivo y mostraron un perfil de niveles muy cercanos al límite inferior del rango terapéutico o francamente subterapéuticos como en el caso del AV (41). Estos resultados sugieren que en ciertos casos de epilepsia refractaria, con NSP de DAE en plasma, un mecanismo de sobrexpresión sistémica de la P-gp podría estar favoreciendo la eliminación de las drogas no sólo del SNC, sino también desde los órganos excretores, quizás en concordancia con otros sistemas de metabolización y excreción. La sobrexpresión cerebral de la P-gp no explicaría los bajos niveles de las drogas en sangre. Sin embargo, se cree que durante el seguimiento clínico de los pacientes epilépticos la persistencia de niveles bajos de las DAE en sus controles de laboratorio, especialmente en pacientes con ER, sugeriría la sobrexpresión cerebral de la P-gp. Reversión del fenotipo multirresistente por el uso de bloqueantes cálcicos en epilepsia El verapamilo altera el normal funcionamiento de la absorción FIGURAS 4 FIGURAS 5 % de controles con niveles subterapeúticos } 10 0 100% i 5 0 33% 38% Nueronas P-gp positivas i 0 CBZ DFH AV } 28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:29, diciembre 2004 intestinal y la distribución de varias drogas en tejidos periféricos y en el SNC (54, 55, 56). Los bloqueantes cálcicos, como el verapamilo, la nicardipina, la niludipina y la nimodipina fueron probados como sustrato-inhibidores de la P-gp y otros transportadores de la familia ABC, y mostraron que inhiben competitivamente el transporte de otras drogas en células mdr-1 positivas (57, 58, 59, 60). En el caso de drogas anticonvulsivantes, la primera evidencia de su relación con los bloqueantes cálcicos y la actividad de la P-gp fue mostrada por Tishler y cols. en células DAOYAR2 (MDR+), las que no lograron acumular fenitoína, excepto cuando el verapamilo fue agregado al medio, produciendo una acumulación de DFH similar a las células controles DAOY (MDR negativas). En varias publicaciones se ha propuesto el uso de estos bloqueantes cálcicos para revertir el fenotipo multirresistente (57, 58, 59, 60). Estudios in vivo indican que el 1,4-dihydropyridina (nimodipina), disminuye las convulsiones inducidas por bicuculina, pentilenetetrazol, shock electroconvulsivo y cefalozina (60, 60, 61, 62, 63, 64). Por otra parte, la nimodipina mostró potenciar significativamente el efecto anticonvulsivante de la fenitoína y el ácido valproico y logró revertir la pérdida de la memoria a largo plazo inducida por estas drogas en modelos animales (65, 66). Basados en estos datos, varios grupos han examinado los efectos de la nimodipina en pacientes con epilepsias refractarias con resultados dispares (67, 68, 69). Aunque Meyer y cols. en 1995 (62) informaron no haber observado ningún efecto beneficioso luego de la administración de nimodipina (add-on) como adyuvante a las DAE, las potenciales razones de su observación estarían en la heterogeneidad de los casos epilépticos enrolados, y en los bajos niveles (subterapéuticos) de nimodipina observados en esos casos. Esta última observación está en concordancia con los niveles subterapéuticos de las DAE, siendo la nimodipina, en este caso, la droga afectada por este particular fenómeno. Sobre estas bases, la nimodipina fue utilizada como terapia adyuvante en varios casos, con significativa mejoría en el cuadro clínico y en la recuperación de los niveles plasmáticos de las drogas. En el caso descripto arriba con terapia combinada con CBZ, DFH y AV (41), se administró una dosis de carga intravenosa (i.v.) de DFH, y se midió su desaparición plasmática. La prueba fue realizada luego con el agregado de nimodipina (2mg/kg), observándose un cambio de la curva que indicó un enlentecimiento del aclaramiento plasmático de la DFH (Figura 6A). La figura 6B muestra que el agregado de nimodipina modificó el aclaramiento plasmático de la DFH. En otros dos pacientes pediátricos que presentaban niveles persistentemente bajos de las DAEs y crisis de difícil control, se consideró un tratamiento quirúrgico. Sobre la base de lo previamente mencionado, estos pacientes recibieron nimodipina como terapia adicional (2 mg/kg). En ambos casos, los niveles de las drogas subterapéuticas recuperaron paulatinamente sus valores hasta alcanzar su correspondiente rango terapéutico, con total control de las crisis (70). La mayoría de las drogas son metabolizadas en distintas fases que implican tanto modificaciones covalentes de sus grupos funcionales, como la conjugación con compuestos endógenos que facilitan su excreción posterior. La abundante expresión de la P-gp en los órganos donde las drogas son metabolizadas y excretadas sugiere que la P-gp desempeña un papel central en la eliminación de estos compuestos. La expresión está, a su vez, asociada a la alta actividad de los sistemas metabolizadores mediados por el citocromo P450-CYP3A4, apoyando el criterio de que los diferentes pasos farmacocinéticos de las drogas como: “absorción Ú distribución Ú metabolismo Ú eliminación” pueden estar orquestados por la acción conjunta de los principales sistemas detoxificadores. La superposición de funciones de estos sistemas ha sido comunicada en los casos de ciertos inhibidores de proteasas (71). La eliminación, tanto de compuestos orgánicos como de drogas por vía biliar, implica la concurrencia de varios de estos sistemas, que a su vez son inducidos por los fármacos, y pueden así acelerar el paso de las drogas desde la circulación hasta la luz intestinal. Entre varios de esos sistemas, se encuentran los transportadores de la familia ABC (P-gp y MRPs) (72, 73). Evidencias de esto lo sugiere la observación de que mutaciones en el gen MDR3 produce colestasis familiar (74) y en el MRP-2 ha sido asociado con la hiperbilirrubinemia familiar de Dubin- Johnson (75). Farmacorresistencia en tiempo real El 99 mTc-hexakis-2-methoxyisobutylisonitrile ( 99m Tc-MIBI) es un compuesto utilizado como marcador de imágenes de perfusión miocárdica. Este compuesto, a su vez, es sustrato de las proteínas P-gp y MRP, y por tal motivo se lo utiliza para el diagnóstico por imágenes de refractariedad en distinto tumores. Las imágenes mostradas (Figura 7) indican la captación inicial hepática y su posterior excreción por vía biliar hacia la luz intestinal. El MIBI es un compuesto no metabolizable y, por lo tanto, muestra la ruta de las drogas o compuestos directamente excretados por las proteínas P-gp o MRP. Si bien los niveles sanguíneos de las drogas pueden estar modificados por los sistemas enzimáticos del CYP450, estos transportadores pueden adicionalmente influenciar la bio-distribución de los fármacos. La realización de pruebas de cinética de transporte hepato-intestinal del MIBI tal vez puedan mostrar la aceleración de estos mecanismos. Dado que se trata de una metodología cuantificable, podría convertirse en una potencial herramienta para la diferenciación diagnóstica, pronóstica y de control terapéutico, mediante el uso de los inhibidores apropiados. Recientemente se ha comunicado la existencia de polimorfismos de estos sistemas, y en el caso del gen MDR1 ha sido identificada una variante en el exón 26 C3435C, que se correlaciona FIGURAS 6A DFH, ug/ml 14 } 7 l FIGURAS 6B l DFH, ug/ml l l l l nimodipina 2 mg/kg 9 0 l 0 3 6 9 12 horas } l l 0 12 horas DFH + nimodipina 2 mg/kg l l l l l l l l l DFH l l l 9 } } EDITORIAL SCIENS // 29

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