Views
8 years ago

Psicofarmacología 3

  • Text
  • Hipnoticos
  • Adiccion
  • Drogas
Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

transcripción por parte

transcripción por parte de distintos tipos de proteínas-kinasas a través de un mecanismo de fosforilacion. La potencial importancia de la expresión génica en el tratamiento de las enfermedades psíquicas, junto con el desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular en los últimos años, ha permitido caracterizar el papel de la expresión génica en la plasticidad neural. Mientras el tratamiento con drogas inicia efectos fisiológicos agudos en los mensajeros intracelulares, estas cascadas inician efectos a largo plazo en la transcripción génica vía cambios post-traduccionales de los factores de transcripción y sus proteínas asociadas. Los estudios de la regulación de la expresión génica han apuntado a dos familias de factores de transcripción : la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) y la familia de cFos y c-Jun. Sin embargo, otros factores de transcripción participan también en los efectos inducidos por las drogas, incluyendo algunas proteínas que controlan el empaquetamiento de la cromatina y otras que facilitan la accesibilidad a determinados genes para que puedan ser regulados por los factores de transcripción . Las características de larga duración de la adicción han conducido a proponer que el mecanismo de acción de la adicción estarían involucradas alteraciones en factores de transcripción , entre los cuales se encuentra el CREB. Este factor es mediador de muchos de los efectos del sistema del AMPc, está regulado por fosforilación y se une a secuencia específicas del ADN, aumentando o disminuyendo la tasa de transcripción de determinados genes. Evidencia de que en el mecanismo de adicción la regulación de muchas de las proteínas de la vía del AMPc, de la proteína G y del transportador de DA en el área VTA-NAc por parte de las drogas de abuso ocurre a nivel de ARNm y de que muchas características de la adicción persisten toda la vida aunque se discontinúe su uso, sugiere que estas proteínas reguladoras de la expresión génica son algunos de los substratos proteicos involucrados en la adicción . Existe una creciente lista de estímulos y tratamientos que inducen a un grupo particular de genes, los genes tempranos inmediatos (iegs). Los mas estudiados son los genes de la familia Fos, que incluyen al c-fos, fosb, fra1 y fra2. Cuando se activan, estos genes trascriben sus productos proteicos c-Fos, FosB, FRA1 y FRA2 y se unen al producto proteico del gen c-Jun (Jun) para formar los dímeros Fost-Jun o FRA-Jun (complejos AP1 que posteriormente se unen a la secuencia específica de ADN para ejercer su acción (2, 7). Estudios realizados en diferentes laboratorios han demostrado que la administración aguda de cocaína aumenta la expresión de Fos y Jun en el NAc (2). Probablemente este aumento se produce a través de la activación indirecta de los receptores de D 1 y la subsiguiente activación de la vía del AMPc. En contraste, la administración crónica de cocaína suprime la habilidad de una posterior dosis aguda de inducir la transcripción de Fos, aunque mantiene aumentada la actividad de unión del dímero Fos/Jun (complejo AP1) al ADN, ya que se activan otras proteínas que se unen a esta región, llamada FRAs (proteínas similares a Fos) crónicas. Este cambio cualitativo podría alterar la actividad transcripcional de las neuronas, afectando su funcionamiento a largo plazo (4). La diferencia entre el dímero Fos/Jun y el dímero FRAs/Jun radica en que el dímero FRAs/Jun tiene una vida media más larga (alrededor de 1 semana) y una mayor actividad de unión al ADN. Esto implica que además de las caracterizaciones cuantitativas de los efectos crónicos de drogas, representadas como up o down-regulation, también se generan cambios cualitativos. El curso temporal de estas adaptaciones moleculares es variable pero en general es un proceso lento.

La figura 5 muestra como las alteraciones inducidas por las drogas de abuso a las vías de mensajeros intracelulares generan alteraciones en la funcionalidad de los factores de transcripción , ya sea por fosforilación directa o por regulación de su expresión. Esta regulación alteraría la expresión de las proteínas blanco que serían las responsables de los cambios adaptativos en la función cerebral observados en el mecanismo de adicción . Los estudios de biología molecular y neurociencias básicas han avanzado en el conocimiento de los mecanismo fundamentales a nivel celular y molecular que controlan el funcionamiento cerebral. Más aún, los estudios de las acciones moleculares del estrés y los tratamientos crónicos con drogas, indican que el mecanismo de plasticidad neuronal está presente tanto en la manifestación como en el tratamiento de enfermedades presiquiátricas y la adicción a drogas de abuso. Los avances en esta área han elucidado la maquinaria intracelular a través de la cual las monoaminas actúan, en última instancia, para controlar el funcionamiento de las neuronas. Estos avances han hecho posible el inicio del proceso para encontrar las vías de señalización específicas que median los efectos a corto plazo y que finalizan en adaptaciones en la función neuronal responsable de los efectos a largo plazo.

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015