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Psicofarmacología 3

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

dopaminérgico. Los

dopaminérgico. Los mayores componentes del circuito de recompensa cerebral son el área tegmental ventral (VTA) sitio de los cuerpos de las células dopaminérgicas ubicadas en el cerebro medio, el cerebro basal anterior nucleus accumbens (NAc), tubérculo olfatorio, corteza frontal y amígdala y la conexión dopaminérgica entre ambas regiones (13, 14). El mayor substrato neural es la proyección desde el VTA hacia el NAc donde los receptores dopaminérgicos D 1 median el efecto reforzador de los psicoestimulantes. Las drogas de abuso producen sus efectos en distintas regiones del SNC, pero sus acciones convergen en el sistema dopaminérgico mesolímbico, que desempeña un papel crítico en las acciones reforzadoras agudas de las drogas de abuso y donde se producen las adaptaciones crónicas que anteceden a los cambios a largo plazo en los mecanismos de reforzamiento. La activación continua del circuito de recompensa cerebral que proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) al nucleus accumbns (NAc) por el uso crónico de drogas puede conducir a alteraciones neuroquímicas, que generan tanto déficits motivacionales como manifestaciones somáticas de los mismos. Los efectos reforzadores de los opiáceos involucran la activación de elementos dopaminéricos y distintos elementos en el circuito mesolímbico cortical; los de la nicotina involucran los sistemas dopaminérgicos y opioides; los del etanol resultan de interacciones con distintos sistemas de neurotransmisores como GABA, glutamato, DA, opioides y serotonina (5-HT). Es decir, múltiples sistemas de naurotransmisores estarían involucrados en los mecanismos de adicción a distintas drogas de abuso. Mecanismos de adicción de drogas de abuso Las distintas drogas de abuso actúan a través de diferentes mecanismos; la proteína transportadora de dopamina (DAT), encargada de finalizar la señal de neurotransmisor transportando la monoamina desde la sinapsis hacia los terminales, es inhibida por la cocaína, aumentando la dopamina sináptica. Esta activación indirecta de los receptores

dopaminérgicos D 1 y D 5 por parte de la cocaína estimula la proteína G estimuladora (Gs). Esta proteína activa la adenilil ciclasa que genera AMPc y activa la proteína kinasa dependiente del AMPc (PKA); esta proteína fosforila otras proteínas que median las acciones de la cocaína en la función dopaminérgica mesolímbica. La cocaína también activa los receptores dopaminérgicos D 2 , D 3 y D 4 cuya activación exhibe efectos opuestos a la activación D 1 y D 5 , activando la proteína G inhibitoria (Gi) y, posteriormente inhibiendo la adenilil ciclasa. En consecuencia, se establece un balance entre los niveles de los subtipos Gi y Gs de proteínas G en las acciones agudas y crónicas de la cocaína. La heroína activa los receptores µ opioides acoplados a Gi, produciendo efectos similares a la activación de los receptores D 2 -D 4 . El etanol inhibe el receptor glutamatérgico NMDA y facilita la acción del receptor GABA A . En la figura 2 se describe la hipótesis sobre los mecanismos de acción de las drogas de abuso (5, 8). Transmisión sináptica: interacción droga-receptor La mayor revolución en psiquiatría ocurrió en la década de 1950 con el descubrimiento de tratamientos efectivos para la psicosis, la depresión y la ansiedad. La mejoría sintomática experimentada por los pacientes luego del tratamiento demostró que las drogas actuaban por mecanismos moleculares que se expresaban como eventos de tipo conductual. En los siguientes 40 años se realizaron numerosos estudios sobre los mecanismos biológicos involucrados en la acción de las drogas psicotrópicas, lo que favoreció el desarrollo de nuevas drogas. Todas las drogas de abuso inicialmente interactuan con proteínas localizadas en las membranas celulares: los opiáceos activan receptores opioides, la cocaína inhibe la recaptación de monoaminas, el etanol estimula receptores GABA o inhibe receptores glutamatérgicos, la nicotina activa al receptor colinérgico nicotínico, la marihuana activa los receptores cannabioides. Estos eventos inciales conducen a corto plazo a alteraciones en los niveles de neurotransmisores específicos. Sin embargo, aunque los efectos inciales de las drogas de abuso son extracelulares, la mejoría de los efectos se ejecutan a través de mensajeros intracelulares que transducen estas acciones extracelulares. Entre los años 1968 y 1976 la transmisión sináptica era descripta como un fenómeno donde los neurotransmisores se liberaban al espacio extracelular, interactuaban con su receptor y su acción finalizaba por recaptación en el terminal; en los años posteriores, los avances moleculares abrieron el camino en el entendimiento de este fenómeno, mediante el clonado de los diferentes receptores y las proteínas recaptadoras. Papel de la vía del AMPc, de la proteína G y de las neurotrofinas en las acciones de los neurotransmisores. Durante la década de 1970 se llego a la conclusión de que no todas las acciones de las drogas psicotrópicas podían ser explicadas en términos de niveles de neurotransmisores y sus receptores: se empezó a dar más importancia al papel de los segundos mensajeros y las vías de transducción de señales intracelulares que mediaban las acciones de los neurotransmisores. La elucidación de esas vías han provisto un mejor entendimiento de la patofisiológias de las anormalidades neurológicas y conductuales. En el período comprendido entre 1976 y 1987 el tema se tornó más complejo: además de la regulación de los canales iónicos como parte de los efectos de los neurotransmisores, se demostró que todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas son regulados por los mismos neurotransmisores a través de cascadas bioquímicas de mensajeros intracelulares, entre las que se encuentran las proteína de unión a GTP (proteínas G), los

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