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Psicofarmacología 32

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Héctor Alejandro Serra

Héctor Alejandro Serra CYP2C19 Sustratos Inhibidores Inductores CYP2D6 Sustratos Inhibidores Inductores CYP2E1 Sustratos Inhibidores Inductores Anticonvulsivantes (fenitoína, mefenitoína, fenobarbital y otros barbitúricos, primidona) Antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, imipramina, moclobemida, citalopram) Cardiovasculares (propranolol, R-warfarina) Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) Otros (indometacina, tenipósido, nelfinavir, ciclofosfamida, carisoprodol) Cimetidina, ISRS (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina), azoles antifúngicos (ketoconazol, fluconazol), anticonvulsivantes (felbamato, topiramato, fenitoína), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), modafinilo, indometacina, ticlopidina, probenecid Carbamazepina, prednisona, noretindrona, rafampicina Anfetaminas (anfetamina, dexfenfluramina, metoxianfetamina) Antiarrítmicos (lidocaína, encainida, flecainida, mexiletina, propafenona, quinidina) Antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina) Antipsicóticos (clorpromazina, clozapina, haloperidol, risperidona, tioridazina, zuclopentixol, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona) ß-bloqueantes (alprenolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol) Opiáceos (codeína, etilmorfina, hidroxicodona, dextrometorfano, tramadol) Otros (clorpropamida, flunarizina, tamoxifeno, ondansetrón, tropisetrón, clorfenirmina, loratadina) Amiodarona, ISRS (fluoxetina, sertralina, paroxetina), alcaloides (ergotamina, vincamina, harmalina, cocaína, doxorubicina, quinidina), bupropión, halofantrina, fenotiazinas, clorfeniramina, clomipramina, moclobemida, cimetidina, ranitidina, ritonavir, terbinafina Dexametasona, rifampicina Anestésicos volátiles éteres (halotano, enfluorano, isofluorano, metoxifluorano, sevofluorano) Etanol Otros (paracetamol, clorzoxazona) Tóxicos ambientales de bajo peso molecular (derivados del formol, anilinas, benceno) Ditiocarbamato, disulfiram Etanol, isoniazida CYP3A4 Antiarrítmicos (quinidina, lidocaína, propafenona) Antihistamínicos (clorfeniramna, loratadina, terfenadina) Antirretrovirales (indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) Bloqueantes cálcicos (nifedipina, amlodipina, felodipina, diltiazem, verapamilo) Benzodiazepinas y otros ansiolíticos e hipnóticos (diazepam, alprazolam, midazolam, buspirona, zaleplón, zolpidem) Sustratos Estatinas (atorvastatina, lovastatina) Esteroides endógenos (hidrocortisona, progesterona, testosterona) Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, imanitib) Macrólidos (eritromicina, claritromicina, troleandromicina) Otros psicofármacos (haloperidol, pimozida, trazodona, nefazodona) Opiáceos (codeína, dextrometorfano, metadona, alfentanilo, fentanilo) Otros (cafeína, ergotamina, cocaína, dapsona, finasteride, pioglitazona, repaglinida, sildenafil, taxotere, salmeterol, ondansetrón, irinotecan, vincristina, cisapride) Amiodarona, antirretrovirales (delavirdina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), 4-oxoquinolona, bloqueantes cálcicos (diltiazem, verapamilo), macrólidos (eritromicina), azoles antifúngicos (ketoconazol, itracona- Inhibidores zol, fluconazol), esteroides (gestodeno, mifepristona), fluvoxamina, jugo de pomelo Antirretrovirales (efavirenz, nevirapina), anticonvusivantes (fenobarbital, Inductores carbamazepina, fenitoína), glucocorticoides, rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentin), hipérico, pioglitazona Modificado de: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Inducción e inhibición enzimática Inducción enzimática Un rasgo saliente del metabolismo xenobiótico es la baja actividad metabólica en ausencia de sustratos que se incrementa brusca y notablemente ante la exposición a estos (26). Este fenómeno que recibe el nombre de inducción fue demostrado hace más de 40 años y es tejido-específico, concentración dependiente, rápido y reversible (26). En realidad, inducción es la síntesis de nuevas moléculas enzimáticas (lo que incrementa bruscamente su número en un tejido y un momento dados) como consecuencia de la activación de la transcripción genética (9). Un mismo compuesto puede inducir la biotransformación de otros y también su propio metabolismo lo que se conoce como autoinducción (por ejemplo, la rifampicina, la carbamazepina y otros anticonvulsivantes) (9). Varios miembros de cada una de las familias mencionadas exhibe inducción en mayor o en menor grado ante la presencia de fármacos y otros xenobióticos (Tabla 3). La inducción de los citocromos se halla bajo control de proteínas intensificadoras de la transcripción génica, casi todas pertenecientes a la superfamilia de los receptores citosólico-nucleares (26, 27, 28). Estas proteínas de control o se hallan en el citosol o se ubican directamente sobre el ADN. En la mayoría de los casos la unión del xenobiótico propicia la entrada al núcleo si corresponde, la dimerización del intensificador y su fijación con alta eficacia sobre la secuencia de ADN reguladora ubicada antes (o "corriente arriba") del gen CYP a transcribir. En otros, el xenobiótico facilita la entrada al núcleo y la dimerización del intensificador que ya de por sí es activo. Como consecuencia, la maquinaria transcripcional pone en marcha y se sintetiza ARNm que será traducido en las distintas proteínas CYP (7, 26). Debe destacarse que el efecto de los inductores no está restringido a la inducción de los CYP, sino que muchas veces se genera una respuesta pleiotrópica que involucra la activación numerosos genes del metabolismo y transporte de drogas y endobióticos, tanto de fase I como de fase II, y la proliferación de organelas tales como retículo endoplásmico y peroxisomas (28, 29). Existen 4 tipos de inductores de los CYP que actúan sobre sendas proteínas de control (27, 28): . Los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las dibenzodioxinas inducen la familia CYP1 a través del receptor Ah (Aromatic hydrocarbon). . El fenobarbital y otras drogas inducen fundamentalmente las subfamilias 2B y 2C a través del receptor CAR (Constitutive Androstane Receptor). . La rifampicina y los glucocorticoides activan fundamentalmente las subfamilias 3A y 2C a través del receptor PXR (Pregnane X Receptor). . Los fibratos aumentan la familia CYP4 a través del receptor PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). La subfamilia 2E es inducida por el etanol y la isoniazida (26). Sin embargo, los mecanismos por los cuales ésta tiene lugar son distintos y no del todo bien comprendidos. En ellos podrían participar el HNF-1 (Hepatic Nuclear Factor) y otros reguladores, que inhibirían procesos que normalmente terminan y degradan el mensaje genético y las proteínas (supresión de la transcripción, desestabilización del ARNm, ubiqitinilación de los CYP) (26, 30). Es interesante destacar que los propios intensificadores mencionados incrementan su autotranscripción y que los glucocorticoides, a través de su propio receptor GR, induce la síntesis de CAR y PXR, por lo que su efecto inductor sobre los CYP es mayor (26). También debe decirse que varias citokinas (IL-6, IFN-g, TFN-a), por el contrario, reprimen la expresión CYP (30). Inhibición enzimática Una buena proporción de los fármacos sustrato CYP son a la vez inhibidores de la isoenzima que lo metaboliza (9). En este esquema si se administran dos o más fármacos, estos concurren al CYP y se interfieren mutuamente; por consiguiente, la inhibición por sustrato es competitiva lo que significa que su grado es función de la concentración del inhibidor y es rápidamente reversible por lavado del mismo (7, 31). La inhibición del CYP2D6 por el antiarrítmico quinidina es un típico ejemplo. Otras veces el efecto inhibidor puede verificarse competitivamente pero a través de alguno de los productos resultantes. Por ejemplo, algunas fluoquinolonas, especialmente enoxacina y ciprofloxacina, a través del CYP2D6 forman 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:32, junio 2005 el metabolito 4-oxoquinolona, inhibidor de los CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 (32). Otras sustancias actúan como inactivadores "suicidas", es decir se unen covalentemente o destruyen el hemo, "gastándose" en la reacción. Estas sustancias, como el secobarbital, la noretindrona y el etinilestradiol, producen la forma de inhibición irreversible (7, 31). En cambio, otras drogas como los imidazoles (cimetidina, ketoconazol y otros) o los macrólidos (eritromicina, troleandomicina y sus metabolitos) inhiben el metabolismo oxidativo al formar un complejo fuertemente unido al hemo del P450. Esta forma de inhibición es no competitiva pues actúa impidiendo el acceso del O 2 y los electrones al centro activo (7, 31, 33). La inhibición de los imidazoles es particularmente inespecífica puesto que no depende de un reconocimiento del sustrato, de hecho el ketoconazol se utiliza no sólo como antifúngico, sino además para inhibir la esteroidogénesis adrenal o gonadal en los casos que se necesite (34). Debe remarcarse también que estas formas de inhibición son de difícil reversión y dependen de la síntesis de nuevas moléculas de citocromo. Consecuencias clínicas de la inducción y de la inhibición enzimáticas Ambos procesos al operar sobre los CYP u otras enzimas del metabolismo xenobiótico generan profundos cambios en el Cl m (tanto hepático como intestinal) de los fármacos, modificando no sólo los niveles séricos y tisulares sino alterando la biodisponibilidad de las formas farmacéuticas orales que los contienen (8). Los dos también contribuyen a las variaciones inter e intraindividuales observadas en las respuestas a las drogas y causan interacciones potencialmente peligrosas (7). Adicionalmente, el conocimiento de las enzimas metabolizantes y sus posibles inductores e inhibidores permite un mejor desarrollo de fármacos pues obliga a estudiar tempranamente las posibles interacciones (20). La inducción enzimática aumenta la biotransformación y actividad del fármaco original; esto conduce a una pérdida de efectividad terapéutica, o en el caso de que se formen productos reactivos, la resultante puede ser un aumento de la toxicidad y/o carcinogenicidad. En este aspecto el hígado suele ser el blanco principal de estos fenómenos pero no debe descartarse un efecto sistémico. Por ejemplo, el humo del cigarrillo induce la expresión hepática de los CYP1A hecho que explica el más rápido clearance en los pacientes fumadores de cafeína y otras metilxantinas o de clozapina, pero en la vía respiratoria tal inducción promueve la transformación de los hidrocarburos del humo en compuestos carcinógenos (9, 13). La inhibición retarda o elimina el Cl m de los fármacos; esto causa un incremento de sus niveles séricos y tisulares, y/o acumulación que puede derivar en fenómenos tóxicos, y si una prodroga necesita ser activada, es esperable que por inhibición se pierda su efecto (9, 13). Es de destacar que existen compuestos inductores de varios CYP y a la vez inhibidores de sus enzimas metabolizantes; tal es el caso de la fenitoína y como resultado de esa propiedad dual, dependiendo de cada paciente, puede observarse el predominio de una u otra forma e interacciones no tan predecibles (35). Si bien ambos procesos obligan al ajuste posológico en direcciones opuestas, ello no significa que sean exactamente simétricos. La inhibición es muy rápida y se logra al alcanzar una concentración plasmática y tisular estable; por el contrario, la inducción es lenta (semanas) pues como todo fenómeno genético requiere la síntesis de nuevas proteínas y puede no depender de una exposición constante (36). Finalmente, debe destacarse que algunos componentes alimentarios y productos fitoterápicos pueden inducir o inhibir el metabolismo xenobiótico. Como estos hechos muchas veces no son tenidos en cuenta, conducen a fracasos terapéuticos y a eventuales riesgos que podrían ser evitados. Uno de los más potentes inductores CYP3A4 en el ser humano es la hiperforina, componente del hipérico o hierba de San Juan, ampliamente consumida como ansiolítico-antidepresivo de origen fitoterápico; este producto ocasiona la disminución de los niveles plasmáticos de muchos fármacos prescriptos (26). Bajo la misma óptica, el jugo de pomelo contiene flavonoides y otras sustancias que inhiben al CYP3A4 sobre todo a nivel intestinal; hecho que aumenta notablemente la biodisponibilidad de fármacos como las dihidropiridinas (por ejemplo, la nifedipina, la felodipina, etcétera) y la ciclosporina, pudiendo dar lugar a fenómenos tóxicos (8, 37). Polimorfismo genético y metabolismo de drogas La actividad de muchas enzimas metabolizantes, tanto de fase I como de fase II, varían en el conjunto de la población expuesta a un fármaco a ser metabolizado. Esta variación fenotípica es debida a la existencia de alelos diferentes en los genes que las codifican (9, 12). La presencia de alelos para un gen particular se conoce como polimorfismo genético, y para ser considerado como tal, debe poseer una frecuencia de expresión dentro de una población dada de un 1% como mínimo (38). La existencia de variantes alelicas o versiones de los genes es un hecho general de la vida en nuestro planeta que permite a los organismos de una especie su supervivencia o no en función de su mejor o peor adaptación al medio. El polimorfismo en las enzimas metabolizantes conlleva consecuencias farmacocinéticas y toxicológicas (9). La farmacogenética y su versión cuantitativa más reciente, la farmacogenómica tratan de explicar las diferencias interindividuales de la respuesta a los fármacos observadas en las poblaciones (39). Mientras que la primera lo hace a través del estudio del fenotipo heredado, la segunda lo ejerce a través del análisis de los genomas y sus productos (receptores, enzimas y transportadores). Aunque todos los campos de la farmacogenómica se hallan en franco desarrollo, es en el metabolismo de drogas donde se ha hecho un notable avance. Por ejemplo, se hallan disponibles varios kits comerciales para detectar las variantes polimórficas de varias enzimas (12). ¿Qué determina la existencia de un polimorfismo? Se deben distinguir dos niveles (38, 40, 41): . A nivel genotípico: La forma más sencilla de polimorfismo se debe a pequeños cambios cualitativos en la secuencia de bases de un gen (en unos pocos puntos) que reciben el nombre de polimorfismo de sitio único (SNP: single nucleotide polymorphism). Otra forma se produce como consecuencia de modificaciones cuantitativas que involucran la pérdida o la inserción de bases que, si no son 3 o múltiplos de 3, cambian totalmente el mensaje genético o marco de lectura (ORF: open reading frame). En otros casos el polimorfismo se produce por una duplicación del gen. Finalmente, pueden combinarse alguno de los casos anteriores y producir situaciones más complejas. . A nivel fenotípico: Debido a que la expresión de un gen es una proteína, los cambios anteriores han de repercutir en la estructura y función proteica. Como resultado de los SNP sobre la secuencia codificante se producen cambios de ciertos aminoácidos que disminuyen o aumentan la afinidad por los sustratos, mejoran o anulan la actividad catalítica, simplemente no producen nada (cambios silentes) o, en el peor de los casos, determinan una proteína trunca afuncional (por la génesis de un codón de terminación). Como resultado de los SNP sobre las secuencias regulatorias puede no ocurrir nada, mejorar o suprimirse la expresión de la proteína o sufrir la pérdida de control por inductores y represores. Los cambios del ORF siempre determinan proteínas afuncionales (sin sentido) de longitud variable y distinta de la salvaje, a menos que la cantidad de bases ganadas o perdidas sean equivalentes a codones completos. EDITORIAL SCIENS // 15

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