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Psicofarmacología 32

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Cecilia Hornstein

Dra. Cecilia Hornstein estrés psicológico. Frente a una injuria, las plaquetas responden con tres pasos: la adhesión, la activación y la agregación (28). La lesión vascular produce un aumento del nivel de trombina en plasma y la exposición de elementos subendoteliales que permiten la adherencia de las plaquetas circulantes. El colágeno y la fibronectina de la pared vascular entran en contacto con las plaquetas a través del factor von Willebrand (FvW) y de los receptores de glucoproteínas (GPs) plaquetarias Ia/IIa y Ic/II. Esta adhesión inicial, más el aumento de trombina, da lugar a la activación donde se produce un cambio en la conformación de la plaqueta, que pasa de su forma discoidal a esférica con seudópodos (29). Durante la agregación continúan los cambios que prepara a la plaqueta para la descarga de sus componentes. Se produce la liberación del contenido de los gránulos y la activación de nuevas plaquetas y del sistema de coagulación. El contenido de los gránulos liberados está conformado por diversas sustancias vasoactivas y trombóticas: FvW, trombina, NA, 5-HT, ADP, ß-TG, FP4, tromboxano A2. También se liberan factores de inhibición que previenen un excesivo depósito de plaquetas sintetizado por el endotelio: óxido nítrico (ON) y prostaciclinas. El reclutamiento sucesivo de plaquetas nuevas, junto con la activación de la cascada de la coagulación en la superficie del trombo, produce el aumento de este último y así puede convertirse en oclusivo y generar un cuadro coronario agudo (30, 31). ¿Por qué la 5-HT ocupa un papel central en la patogénesis de la EC? (Figura 3) La 5-HT plaquetaria amplifica la respuesta de agregación, inducida por otros agonistas: el ADP, el colágeno, la adrenalina (A), la noradrenalina (NA); y por sí misma induce fuerte agregación plaquetaria ante la presencia de NA y tromboxano. Cuando la agregación plaquetaria ocurre en arterias normales la liberación de sustancias vasoactivas inducen dilatación (32). Sin embargo, cuando el vaso está injuriado o dañado, tal como es el caso de la ateroesclerosis, el número de vasodilatadores secretados es significativamente menor, por lo cual el resultado es de vasoconstricción, con el subsiguiente riesgo aumentado para un síndrome coronario agudo (SCA) (11, 16, 33). Con respecto a la 5-HT, las investigaciones que avalan su mediatización en eventos trombogénicos, muestran que la infusión de 5-HT dentro de arterias normales induce vasodilatación, mientras que en la disfunción endotelial resulta en una importante vasoconstricción. Estos elementos, a su vez, muestran la vinculación entre la serotonina y el sistema endotelial (34). La serotonina es una potente amina que presenta fuertes propiedades vasoactivas, posiblemente a través de la estimulación de los receptores 5-HT 2A (35). Producida por células enterocromafines del intestino, son captadas desde el plasma por un eficiente sistema de transporte, adentro de las plaquetas en sus gránulos densos. Esta captación dentro de los gránulos protege al organismo de la acción descontrolada de la serotonina. Todavía hoy no se conoce claramente el mecanismo de este transportador. Al comienzo de la década de 1970 se propuso un modelo que mostraba a las plaquetas como un espejo de las neuronas con respecto a la captura de serotonina. Este modelo neurológico fue dejado de lado no solo por la alta complejidad que presentan las plaquetas si no también a la dificultad de medir la serotonina periférica (36). El descubrimiento de los IRSS como antidepresivos, reavivó el interés de este tema, dado que los IRSS bloquean la recaptación de 5-HT dentro de las plaquetas tal como lo hacen en las neuronas (37). Algunas publicaciones hablan de una disminución de la serotonina plaquetaria después de un tiempo prolongado de tratamiento con IRSS. Es en este contexto que también se investiga a los IRSS como posibles agentes anti-trombóticos. En el estudio llevado a cabo por Maurer-Spurey y col. (36) la meta fue determinar el nivel de serotonina plaquetaria en controles sanos y en pacientes deprimidos con o sin tratamiento con IRSS, y valorar esto como medida del efecto que presentan estos antidepresivos en las fluctuaciones de la liberación reversible (primera corriente de agregación) de serotonina de las plaquetas. Otro objetivo consistió en comprobar si los IRSS modifican también la liberación irreversible (serotonina más demás factores plaquetarios: segunda corriente de agregación) durante la agregación, y si desde este efecto inhibitorio de la agregación se podría explicar el beneficio cardiovascular que producen estas drogas. La investigación se realizó con fluoxetina, paroxetina y citalopram. La presencia de estas drogas produjo una inhibición de la segunda corriente de agregación. También mostró una significativa disminución en la liberación de serotonina en plaquetas ricas en plasma (PRP) que se utilizan como pruebas de laboratorio y en pacientes tratados con IRSS. Este resultado muestra un efecto anti-trombótico de los IRSS. Esta es la primera FIGURA 2 FIGURA 1 Factores Psicosociales y Corazón Estresores psicosociales (Ej. ansiedad, depresión, aisl. social) 1* 2* Ateroesclerosis Eventos Clínicos (Ej. angina, IM) 3* Recurrencia Eventos cardíacos Conductas de Riesgo (Ej. fumar, sedentarismo) Modificado de: Rozansky A, Blumental J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999 AGREGACIÓN Factor Von Willebrand Plaqueta Adtivada Fibrinógeno Plaqueta Activada Reseptores GPIIb / III a Receptores 5HT 2 a gránulos Plaqueta en Reposo Granulos densos Ca 2+ ACTIVACIÓN Receptor GPIb Receptor a 2 PF4 y b -TG ADP, Ca 2+ , and 5 HT ADHESIÓN Colágeno Fibronectina Células endoteliales alineadas Subendotelio Plaquetas: adhesión, activación y agregación. Proceso de formación del trombo. Conversión de la plaqueta de su estado en reposo al estado activo, seguida por la agregación irreversible. La liberación de FP4, ß-TG y 5-HT median un nuevo reclutamiento de plaquetas. Ca 2+ (calcio) ADP (adenosindiffato). Modificado de: Nemeroff CB. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease? From the Departament of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine.2000 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:32, junio 2005 demostración que los IRSS inhiben la liberación de serotonina durante la agregación plaquetaria. Este tipo de estudios también sugieren que la serotonina es importante durante los eventos de formación y retracción del trombo y que se requiere de la liberación local de 5-HT para asegurar esta formación en respuesta a una activación media. Frente a la presencia de los IRSS este requerimiento no es posible, dado su efecto inhibitorio sobre la liberación irreversible de serotonina de las plaquetas, este hecho los hace comparables al efecto antiagregante que presentan la aspirina o ácido acetilsalicílico. También es posible hipotetizar la existencia de un posible vínculo entre el transportador de 5-HT (SERT) y el receptor de ADP acoplado a la señalización intracelular. Entonces la relación entre el transportador de 5-HT y el mecanismo de formación del trombo puede tener implicancias importantes en el riesgo cardíaco incrementado en los pacientes deprimidos y la posibilidad de mejora con el tratamiento con IRSS (38). Desde otra perspectiva en un estudio llevado a cabo por Schins y col. (39): "Aumento de eventos coronarios en los pacientes deprimidos: ¿el R5-HT 2A , es el eslabón perdido?" concluyen que la depresión aparece asociada a un incremento de la susceptibilidad a la activación plaquetaria mediada por serotonina. Se comprueba una up-regulation o incremento de la sensibilidad del receptor 5-HT 2A y una down-regulation del transportador a 5-HT en la periferia, hechos que podrían contribuir al aumento de sucesos trombo-embólicos en pacientes deprimidos con EC. La unión de 5-HT al receptor 5-HT 2A plaquetario induce activación, cambio de forma y agregación. Esta respuesta inducida por 5-HT depende de la interacción directa de la monoamina con su receptor en la membrana plaquetaria. La correlación entre el receptor 5-HT 2A y la respuesta de señales indica que la reactividad plaquetaria se debe a la up-regulation de este receptor. La estimulación de los receptores 5-HT 2A plaquetarios activa la fosfolipasa C que induce la movilización de calcio, siendo la movilización de éste, el último paso necesario para las respuestas posteriores de: 1-cambio de forma, 2-liberación de sustancias y 3-agregación (40)(Figura 4). Todavía queda mucho por dilucidar dentro de este campo y se necesitarán futuras investigaciones que den cuenta de la real significación clínica de estos hallazgos. Los resultados vienen siendo promisorios dado que hoy, al tratamiento efectivo de la depresión con IRSS, hay que sumar el efecto protector cardiovascular y, de esta manera, se podrá influir de manera positiva en el futuro de estos pacientes. Estrategias para un Abordaje Interdisciplinario. Guías Clínicas (9, 41) 1. La ansiedad/depresión son factores de riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular y deben ser tratados igual que otros factores tal como la hipertensión, la hipercolesterolemia y la obesidad. 2. Los pacientes deben ser rutinariamente chequeados en depresión/ansiedad (Test), igual como se monitorea la presión arterial. 3. Los IRSS son la medicación de elección en estos pacientes, basados en la eficacia y seguridad de los mismos. La medicación psicofarmacológica tiene su indicación, cuando están diagnosticados estos cuadros clínicos (42, 43). 4. La terapia cognitivo conductual es la recomendada en las guías clínicas actuales. Actualmente se conoce este hecho porque existen investigaciones presentadas con este método. Esto no va en desmedro de las intervenciones psicodinámicas implementadas en nuestro país, y que han mostrado un excelente resultado, especialmente en lo que respecta al tratamiento de la ansiedad anticipatoria. Se enfatiza la interdisciplina, porque obviamente estos pacientes deben ser abordados desde múltiples vertientes (9). Abordaje psicofarmacológico El manejo estratégico elegido debe primero considerar la condición cardiovascular subyacente. Debe evitarse el uso de medicaciones que aumenten la frecuencia cardíaca (FC), dado que se sabe que esto aumenta la mortalidad cardíaca (en patología isquémica y también en pacientes de alto riesgo: obesidad, hipertensión, hipercolesterolemia). No hay razón para no tratar un paciente con ansiedad/depresión, con medicaciones que ofrecen mejoría, primero sobre los síntomas psiquiátricos y, segundo, en los potenciales riesgos cardiovasculares (17, 39). Algunas consideraciones sobre los IRSS . Los IRSS no presentan efectos adversos cardiovasculares, no afectan la frecuencia cardíaca (FC), la presión arterial ni la conducción cardíaca. No presentan propiedades arritmogénicas (7). . La alta afinidad de los IRSS por el transportador de serotonina FIGURA 4 Señal de transducción sobre R-5-HT 2A 5-HT R5-HT 2A Proteína G PIP 2 + FIGURA 3 Efector- FOSFOLIPASA Segundo mensajero: DAG y IP 3 Serotonina Derivada del Triptofano (try) - las Plaquetas no tienen la capacidad de sintetizarla y captan la 5-HT del plasma y la almacenan. 90% Enterocromafines 8% Plaquetas 2% Cel. Nerviosas Tercer mensajero PROTEINA KINASA C (PKC) Efectos: Despolarización Contracción vascular (musc. liso vascular) Agregación plaquetaria (trombogénesis) Movilización del calcio (Ca 2+ ) La 5-HT es un agonista de la reactividad plaquetaria a través del R5-HT 2A y por eso ocupa un rol central en la patogénesis de los Sindromes Coronarios Agudos! 1. Cambio de forma 2. Liberación 3. Agregación Referencias: PIP 2 : fosfatidil-inositol 4,5 bifosfato; IP 3 : inositol 1,4,5-trifosfato; DAG: diacilglicerol. EDITORIAL SCIENS // 23

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