Psicofarmacología 32

Héctor Alejandro Serra

Héctor Alejandro Serra Interacciones medicamentosas metabólicas. Implicancias sobre los psicofármacos y la medicación cardiovascular Metabolism-drug interactions. Focus on psychopharmacological and cardiovascular drugs Fecha de recepción: 2 de Marzo de 2005 // Fecha de aceptación: 5 de Mayo de 2005 Resumen Muchos psicofármacos y drogas cardiovasculares son liposolubles y por ello, sustratos de una extensa metabolización cuyo objeto es aumentar su hidrosolubilidad para una mejor excreción. El hígado es el órgano principal de metabolismo, aunque cada vez se toma más en cuenta la participación del intestino. Dentro de las enzimas involucradas en el metabolismo de drogas los citocromos P450 (CYP) y sus características (inducción, inhibición y polimorfismo) son elementos clave a tener en cuenta en las interacciones medicamentosas. Estas resultan cada vez más importantes debido a la introducción de nuevas moléculas y la incurrencia por parte de muchos profesionales en la polifarmacia, situaciones éstas que contribuyen notablemente a la aparición de efectos adversos. En este trabajo se revisan los aspectos clave del metabolismo microsomal de drogas y de los citocromo P450 (CYP) como preludio al análisis de las interacciones metabólicas entre psicofármacos y la medicación cardiovascular. Se realiza una revisión de las más importantes, según grupos terapéuticos, con el objeto de concientizar al profesional acerca de los beneficios del uso racional de la medicación. También se destaca la necesidad del conocimiento y el reporte de estas interacciones y efectos adversos. La prescripción científicamente reconocida redunda en amplios beneficios que mejoran la relación médico-paciente, la calidad de vida del enfermo e incrementa su expectativa. Palabras clave Psicofármacos, medicación cardiovascular, interacciones medicamentosas, metabolismo de drogas, citocromos P450 Abstract Many psychopharmacological and cardiovascular drugs are soluble in lipids and hence they are substrates of an extensive metabolization that aims to eliminate drugs by increasing their water solubility. The liver is the main organ involved in this metabolism, although the intestine plays an important role. Among the enzymes involved in drug metabolism, the cytochromes P450 (CYP) and their characteristics (induction, inhibition and polimorfism) are key elements that must be taken in account when considering drug interactions. These are more important due to the introduction of new molecules and to the use of polypharmacy by many professionals. These situations contribute to the appearance of adverse effects. In this work, key aspects of drug microsomal metabolism and of the cytochromes P450 (CYP) are reviewed as a prelude to the analysis of the metabolic interactions among psychopharmacological and cardiovascular drugs. A review of the most important drugs of the different therapeutic groups is performed in order to inform the professionals about the benefits of the rational use of drugs. It is also remarked the need of the knowledge and of the report of these interactions and adverse effects. The scientifically based administration of drugs results in big benefits that improve the patientphysician relationship, the quality of life of the patient and increases his expectation of life. Key words Psychopharmacological drugs, cardiovascular drugs, drug interactions, drug metabolism, cytochromes P450 Héctor Alejandro Serra Médico especialista en Farmacología. Docente adscripto en farmacología, 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Correspondencia o dirección postal: H A Serra, 1ª cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA, Paraguay 2155 piso 15; e-mail: haserra@fibertel.com.ar Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:32, junio 2005 Introducción La utilización de un nuevo abanico de moléculas basadas en racionales fisiopatológicos generó un cambio en el abordaje terapéutico actual de las enfermedades mentales, equiparable tal vez a la introducción de la clorpromazina hacia fines de los años 50. La aparición de nuevas clases terapéuticas, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los antipsicóticos atípicos sumado a nuevos usos de los anticonvulsivantes y los ansiolíticos, permite al terapeuta actual contar con armas efectivas para una mejor reinserción social de sus pacientes. Con respecto a la terapéutica cardiovascular probablemente pueda decirse lo mismo; el amplio uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o de los antagonistas de su receptor, la producción de nuevos fármacos como las estatinas y los trombolíticos, la revalorización de grupos clásicos como los bloqueantes cálcicos y los beta bloqueantes, son algunos de los ejemplos que han mejorado la expectativa y la calidad de vida de los enfermos cardíacos. Muchos pacientes tratados crónicamente con psicofármacos lo están también con medicación cardiovascular (1, 2, 3). En principio, varios psicofármacos promueven el desarrollo del síndrome metabólico entre quienes los consumen obligando al uso adicional de, por ejemplo, antihiperglucemiantes, estatinas y antihipertensivos (4). Asimismo, muchos enfermos cardiovasculares reciben ansiolíticos y sedantes como cotratamiento para mejorar la evolución de sus cuadros (5). En este escenario los pacientes han de recibir más de un principio activo, y con frecuencia por períodos prolongados, pudiendo desarrollar con alta probabilidad interacciones medicamentosas potencialmente peligrosas. Entonces, hoy día el acceso a más y mejores medicamentos por una población específica no es sólo un problema económico, sino que una parte importante de dicho acceso depende del conocimiento que de ellos tenga el profesional médico. En otras palabras, éste está obligado a saber cómo prescribirlos y estar atento a las múltiples variables que han de afectar la terapia de sus pacientes. Es una concepción un poco simplista considerar que el sólo hecho de administrar una medicación probada para solucionar una enfermedad ha de hacerlo en todos los enfermos que la padecen, puesto que estudios recientes demuestran que esto es válido únicamente en el 25 al 60% de los casos (6). Las interacciones medicamentosas se producen cuando dos o más fármacos convergen en un mismo organismo, resultando en un aumento o pérdida del efecto en grado variable de uno o de todos ellos, o en la aparición de un efecto tóxico previsible o inesperado (7). En general, las interacciones se clasifican en farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las farmacodinámicas se producen cuando las drogas se interfieren a través de los mecanismos bioquímicos, celulares, tisulares u organísmicos que determinan su efecto. Las farmacocinéticas aparecen cuando las drogas se interfieren durante su paso por el organismo, es decir durante la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción. La mayoría de las drogas cardiovasculares y psicofármacos en uso son moléculas de alta lipofilicidad o liposolubilidad, hecho que asegura su llegada a la biofase en forma apropiada. Sin embargo, esta liposolubilidad condiciona un extenso metabolismo que las torna hidrosolubles y más fácilmente excretables (8, 9). Así, muchas de las interacciones entre estas sustancias se observan principalmente durante su eliminación; por lo que el objetivo de este trabajo es revisar los mecanismos de eliminación que siguen y determinar la importancia clínica de las interacciones que en ese contexto ocurran, sugiriendo, en lo posible, las conductas a seguir. Metabolismo de las drogas La existencia de un metabolismo de drogas en un organismo dado persigue como único fin anular su lipofilicidad, ya que esta propiedad retarda enormemente su salida del ser vivo en cuestión pudiendo resultar nocivas (8, 9). En efecto, los fármacos pueden considerarse xenobióticos, es decir moléculas de peso molecular menor a 1000, muy liposolubles, que provenientes del medio ambiente puedan significar un riesgo potencial por su permanencia en un sistema biológico determinado (10, 11). Los xenobióticos carecen de vías de eliminación particulares ya que no se parecen a los sustratos endógenos y por su liposolubilidad se hallan fuertemente unidas a proteínas plasmáticas o a componentes celulares (presentan gran volumen aparente de distribución -Vd-) lo que limita su excreción renal; asimismo, la poca cantidad que puede filtrar por los glomérulos se reabsorbe a nivel tubular. Ante esta situación, los organismos desarrollaron un metabolismo oxidativo de los xenobióticos el cual genera derivados con oxihidrilos que, a modo de "ganchos moleculares", permiten la posterior adición de grupos voluminosos hidrosolubles. La serie de reacciones catalizadas y espontáneas que tienen lugar describe las dos fases características del metabolismo de los fármacos (8, 9, 10, 11, 12): . La fase I comprende la oxidación, la reducción o la hidrólisis de las moléculas, en este proceso se pueden originar metabolitos que adicionalmente son activos, inactivos o tóxicos o las prodrogas transformarse en el principio activo definitivo. . La fase II comprende la conjugación con ácidos polares que produce metabolitos inactivos y excretables. El término clearance metabólico (Cl m ) se aplica al metabolismo inactivante de las drogas, ya que clearance es sinónimo de eliminación (13). El ser humano, como culminación de la evolución animal en la tierra, exhibe también la capacidad de detoxificar xenobióticos, puesto que las enzimas involucradas en las fases I y II se han conservado a lo largo de dicha evolución (Tabla 1). Prácticamente todos los órganos y tejidos humanos participan del metabolismo de drogas, pero por su fisiología y circulación particular el hígado es el principal; le siguen las mucosas digestiva y respiratoria por su contacto con el medio ambiente y, en menor medida el riñón (9). Sin embargo, la comodidad posológica que representa la vía oral debe destacar la importante contribución intestinal al metabolismo de las drogas administradas por esa vía; más aún, el fenómeno de primer paso afecta a cerca del 44% de las drogas orales, disminuyendo notablemente la biodisponibilidad de los medicamentos que las contienen (8, 11, 14). Por todo lo mencionado, el Cl m asignado otrora casi con exclusividad al hígado, hoy debe incluir al intestino en los fármacos de administración oral. Una forma grosera de evaluar el Cl m es mediante la masa o capacidad metabólica hepática-intestinal (M), ya que se verifica que el Cl m debido al primer paso depende de M y del flujo sanguíneo hepático (Qh), luego Cl m = M * Qh (13). Así: . Un fármaco con M importante es aquel que, administrado por vía oral, exhibe una extracción de primer paso mayor al 50%. La variable que determina el Cl m final en estos casos es Qh puesto que M es tan grande que puede equipararse a una constante (el fármaco se metabolizará igual cualquiera sea la concentración alcanzada en el hígado, por lo tanto se llaman de extracción flujo dependiente). Son ejemplos, la lidocaína, la meperidina y el propranolol. . Un fármaco con M baja es aquel que administrado por vía oral sufre una extracción del 30% o menos. En este caso es M la EDITORIAL SCIENS // 11