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Psicofarmacología 33

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr Luis M. Zieher y Dra

Dr Luis M. Zieher y Dra Laura R. Guelman Rimonabant y tratamiento de la obesidad En la actualidad, se cuenta con numerosa evidencia preclínica sobre la efectividad del rimonabant y sus compuestos hermanos, tanto para reducir la ingesta alimentaria como para corregir o beneficiar los cambios metabólicos que vienen aparejados con la obesidad: - Reducción de aproximadamente 9 kg en un año en voluntarios sanos - Corrección de la hiperglucemia - Reducción de los niveles plasmáticos de insulina - Contrarresta la resistencia a la insulina. En un modelo animal de obesidad inducida por una dieta rica en grasas, se observó que el bloqueo crónico de CB 1 produce una reducción de la masa grasa con relación a la grasa de músculo esquelético, así como una mejora en distintos parámetros empeorados en la obesidad: la reducción de los niveles de insulina y leptina y el aumento del índice HDL/LDL, indicando que estos fármacos ejercerían su efecto anoréctico, contrarrestando también la acción que los endocanabinoides ejercen a nivel periférico sobre la lipogénesis y la acumulación de grasas (4, 5). Existen básicamente 3 estudios clínicos de fase III, en los cuales se probó la eficacia del rimonabant en el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico. El primero de ellos es el estudio denominado: rimonabant in obesity (RIO)-North America, que incluye una población estudiada de 3.400 pacientes obesos (índice de masa corporal mayor que 30 kg/m 2 ), tratados o no de hipertensión y con dislipidemia, por lo cual seguían una dieta moderadamente baja en calorías (5, 11). La dosis administrada a cada uno de ellos fue de 20 mg/día de rimonabant, por vía oral. Los resultados de las observaciones realizadas fueron que su administración generó pérdidas de peso de entre 5 y 10 % en el 30-60 % de los pacientes, mientras que los descensos de peso fueron en el 15-30 % de los pacientes que recibieron placebo. El promedio de descenso de peso fue de 8.8 kg y de reducción de cintura fue de 8.4 cm, versus 2.9 kg y 4 cm observado en los FIGURA 9 Indicaciones del tratamiento con Rimonabant Dislipidemia aterogénica (Bajo HDL, altos niveles de triglicéridos) Bloqueo CB 1 Indicado para Intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina (hiperinsulinemia y diabetes tipo II) Obesidad abdominal (altos valores de circunferencia de cintura) pacientes que recibieron placebo (Figura 7). El nivel de triglicéridos bajó en promedio un 8.5 % (versus 4.5% en pacientes que recibieron placebo) y el HDL aumentó un 17.5 % (versus 6.3 % en pacientes que recibieron placebo) (Figura 8). Estos últimos efectos parecen derivar de la acción del rimonabant sobre los adipocitos (11). Cuando luego de un año de tratamiento, los pacientes que habían recibido inicialmente rimonabant volvieron a recibirlo por otro año, no bajaron más de peso pero siguieron aumentando sus niveles de HDL; en cambio, aquellos que fueron cambiados a placebo, recuperaron el peso perdido. El estudio randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado por placebo, se llevó a cabo en dos años (octubre de 2001 a junio de 2004). El segundo estudio realizado, llamado RIO-lipids, arrojó similares resultados, al igual que aconteció con el tercer estudio llamado RIO-Europe. Es importante recalcar que sólo un 3.6 % más de los pacientes que recibieron rimonabant, con respecto a los que recibieron placebo, padecieron efectos adversos. En los cuatro grandes estudios conducidos hasta ahora en la indicación sobrepeso/obesidad, en los cuales 6.625 pacientes fueron randomizados y expuestos al tratamiento del estudio (droga activa o placebo), se informó la aparición frecuente de nauseas, vómitos, diarrea, mareos, insomnio, ansiedad, alteraciones del humor y síntomas o desórdenes depresivos en los pacientes tratados con rimonabant. Conclusiones Una hiperactividad del sistema de endocanabinoides, limitada a los tejidos que regulan la incorporación de energía, podría contribuir a la obesidad y al síndrome metabólico. La hiperactividad podría ser causada por el consumo de dietas de alto contenido graso, que incrementan de esta forma los ácidos grasos poliinsaturados, necesarios para la síntesis de endocanabinoides. La resistencia a la leptina observada en pacientes obesos acentuaría esta hiperactividad, ya que no existiría el "freno" fisiológico (5, 11). Más aún, las ratas obesas son más sensibles al rimonabant que las delgadas, lo cual también estaría apoyado por la naturaleza lipofílica del compuesto: las ratas obesas tienen más cantidad de tejido graso y sus adipocitos presentan más receptores CB 1 . Es probable que en algunos tipos de obesidad, una alteración en las enzimas de degradación de endocanabinoides sea la responsable de la existencia de un sistema hiperactivo (6). En el contexto de la farmacología del apetito, el sistema de los endocanabinoides es el primer ejemplo de una señalización retrógrada ubicua (7) cuya modificación farmacológica podrá ser efectiva en el tratamiento de la obesidad (Figura 9). Referencias Bibliográficas 1) Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci 2003;4:873-84. 2) Lange JH, Kruse CG. Keynote review. Medicinal chemistry strategies to CB1 cannabinoid receptor antagonists. Drug Discov Today 2005;10:693-702. 3) Cota D, Marsicano G, Tschöp M, Grübler Y, Flachskamm C, Schubert M, et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003;112:423-31. 4) Fride E, Bregman T, Kirkham TC. Endocannabinoids and food intake: newborn sucking and appetite regulation in adulthood. Exp Biol. Med 2005;230:225-34. 5) Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci 2005;8:585-9. 6) Cota D, Marsicano G, Lutz B, Vicennati V, Stalla GK, Pasquali R, et al. Endogenous cannabinoid system as a modulator of food intake. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:289-30. 7) Cooper SJ. Endocannabinoids and food consumption: comparisons with benzodiazepine and opioid palatability-dependent appetite. Eur J Pharmacol 2004;500:37- 49. 8) Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. 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Psicofarmacología 5:33, agosto 2005 Influencia recíproca entre psicofármacos y función tiroidea Reciprocal influence between psychopharmacological drugs and thyroid function Fecha de recepción: 11 de Julio de 2005 // Fecha de aceptación: 27 de Julio de 2005 Resumen Algunos psicofármacos frecuentemente prescriptos, tales como el litio, los antidepresivos, los antiepilépticos y los antipsicóticos, pueden ejercer efectos deletéreos sobre la glándula tiroides. Estos efectos colaterales pueden deberse a interacciones en diferentes pasos de la síntesis de las hormonas tiroideas. Estas drogas pueden actuar a nivel tiroideo, modificando la captación tiroidea de iodo o uniéndose en complejos con el mismo, con lo que impiden así la síntesis de hormonas tiroideas y reducen sus niveles séricos; pueden también inhibir la actividad de la peroxidasa tiroidea, y por ende la síntesis de T3 y T4, o aumentar la desiodinación de T4 a T3 o a T3 reversa (RT3). Además, muchos psicofármacos pueden interferir con el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo (HHT) debido a sus acciones sobre neurotransmisores y, por lo tanto, pueden ocasionar cambios en los niveles séricos de T4, T3 o TSH. Las fenotiazinas y el litio pueden inducir hipotiroidismo autoinmune (o, con menor frecuencia, hipertiroidismo). La mayoría de estos mecanismos han sido demostrados in vitro o en experimentos en animales. Por otra parte, la función tiroidea y los trastornos afectivos están estrechamente ligados, pues muchas veces los pacientes hiper o hipotiroideos presentan síntomas psiquiátricos. La respuesta terapéutica a los antidepresivos puede ser influenciada por el estatus tiroideo, y la coadministración de hormonas tiroideas con antidepresivos puede reducir los fracasos terapéuticos y acelerar la recuperación de la depresión. Clínicamente, los efectos más relevantes de los psicofármacos sobre la función tiroidea son los del litio, pero como los psicofármacos se administran por períodos prolongados, sus potenciales efectos tóxicos sobre la tiroides deben ser considerados. Abstract Some usually prescribed psychopharmacological drugs, as lithium, antidepressant, antiepileptic and antipsychotic drugs, may exert deleterious effects on the thyroid gland. These side effects may be due to interactions in the different steps of the synthesis of thyroid hormones. These drugs may inhibit thyroid hormone synthesis and reduce hormonal serum levels by modifying iodine uptake or by binding to iodine. They may also inhibit the synthesis of T3 and T4 by inhibiting thyroid peroxidase activity, or they increase deiodination of T4 to T3 or to reverse T3 (RT3). In addition, many psychopharmacological drugs may interfere with the hypothalamus-hypophysis-thyroid (HHT) axis due to their actions on neurotransmitters and, so they may change serum levels of T4, T3 or TSH. Phenothiazines and lithium may induce autoimmune hypothyroidism (or less frequently, hyperthyroidism). Most of these mechanisms have been demonstrated in vitro or in experimental animals. On the other side, thyroid function and affective disorders are intimately linked, as many times hyper or hypothyroid patients present psychiatric symptoms. Therapeutic response to antidepressants may be influenced by the thyroid status, and the coadministration of thyroid hormones with antidepressants may reduce therapeutic failures and accelerate depression recovery. Clinically, the most relevant effects of psychopharmacological drugs on thyroid function are those of lithium, but as psychopharmacological drugs are administered through long periods of time, their potential toxic effects on the thyroid gland must be considered. Palabras clave Hipertiroidismo - hipotiroidismo - tiroides - psicofármacos - litio - antidepresivos - antipsicóticos - antiepilépticos antirecurrenciales - benzodiazepinas Key words Hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroid, psychopharmacological drugs, antidepressant drugs, antipsychotic drugs, antiepileptic drugs, benzodiazepines Dra. Paula Antúnez Médica Endocrinóloga, UBA. Ex residente del Servicio de Endocrinóloga del Hospital Durand, Cdad Autónoma de Bs. As, Argentina. Médica Asociada de Consultorios Asociados de Endocrinología y CIEM (Cerviño 3365, 1er piso, Bs. As., República Argentina, CP 1425). DIRECCIÓN PARA CORRESPONDENCIA: Cerviño 3375, 1er piso, of 1 y 2. Bs. As., República Argentina, CP 1425. e-mail: neopaula@hotmail.com Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar EDITORIAL SCIENS // 15

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