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Psicofarmacología 33

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr Luis M. Zieher y Dra

Dr Luis M. Zieher y Dra Laura R. Guelman Mecanismo de acción de los endocanabinoides Los endocanabinoides son mensajeros retrógrados en el SNC que derivan de precursores lipídicos y se sintetizan a demanda. Presentan la capacidad de actuar localmente, ya sea en forma autocrina y paracrina (1, 2), y se degradan rápidamente luego de ejercer su acción. La acción de los endocanabinoides como mensajeros retrógrados, en el SNC, (Figura 4) contrasta con el de transmisión sináptica clásica, en la cual una célula presináptica sintetiza, almacena y libera un neurotransmisor, el cual va a actuar modificando la célula postsináptica (6, 7). Los endocanabinoides, en cambio, son sintetizados a demanda en la célula postsináptica, y su señal se transmite retrógradamente a través de receptores en la membrana presináptica. Al actuar sobre la neurona presináptica, sobre receptores acoplados a proteína Gi, inhiben la liberación de neurotransmisores de la siguiente manera: 1) La excitación de la neurona postsináptica causa su despolarización, con el consiguiente ingreso de Ca 2+ , que a su vez gatilla la síntesis de ECB, los cuales son liberados por la neurona por un mecanismo desconocido. 2) Los ECB difunden libremente y se fijan a receptores CB 1 ubicados en la neurona presináptica (es decir, sobre la membrana de la célula que gatilló su síntesis). Al inhibir la enzima adenilato ciclasa, se inhibe la liberación del neurotransmisor (por ejemplo, el GABA, el glutamato) desde la presinapsis. 3) De esta manera, realizan un control por retroalimentación negativa de la liberación presináptica del neurotransmisor (7). 4) La disponibilidad de ECB para regular a los receptores presinápticos CB 1 depende de su tasa de recaptación y degradación. 5) La activación de receptores CB 1/ CB 2 , además de inhibir la enzima adenilato ciclasa, produce la estimulación de la proteína kinasa activada por mitógeno (MAPK). 6) La activación del receptor CB 1 produce también la inhibición de canales Ca 2+ operados por voltaje (VOCC). Regulación de la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica (1) Los endocanabinoides, presentan la capacidad de actuar sobre el sistema de neurotransmisión glutamatérgico, reduciendo la excitabilidad del mismo. Además, a través de su capacidad de regular la neurotransmisión gabaérgica, los endocanabinoides ejercen un efecto: a) Modulatorio de la memoria por su acción a nivel hipocampal, ya que al inhibir la liberación de GABA, genera un efecto amnésico b) Modulatorio de las emociones por su acción a nivel de la amígdala c) Modulatorio de la actividad motora por su acción a nivel de los ganglios basales d) Analgésico central Liberación e inactivación de los endocanabinoides Es probable que existan proteínas de unión a lípidos (lipocalinas), de localización extracelular, que faciliten la liberación de los endocanabinoides y ayuden a distribuirlos a sus respectivos blancos. Luego de haber sido liberados los endocanabinoides, como la anandamida y el 2-AG, pueden difundir libremente la membrana por ser liposolubles. Pero la existencia de un sistema de transporte específico, probablemente mediante un mecanismo de difusión facilitada que utiliza un transportador de membrana de anandamida (AMT), acelera su recaptación (10). Una vez dentro de la célula, distintas hidrolasas son capaces de degradarlos; una de ellas es la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH), que degrada la anandamida, y otra es la monogliceridolipasa (MGL), que degrada el 2-AG (Figura 5). Endocanabinoides y su acción central y periférica Los endocanabinoides presentan la capacidad de ejercer su acción tanto a nivel central como a nivel periférico. Dentro de los principales sitios de localización central donde éstos ejercen sus acciones, se destaca el hipotálamo y el sistema límbico. . A nivel hipotalámico: - La deprivación alimentaria aumenta los niveles de 2-AG 24 h post-deprivación, los cuales se reducen cuando los animales son alimentados, semejante a la estimulación para comer inducida por agonistas CB 1 . - Luego de 12 días de restricción dietaria, el 2-AG baja, al parecer para evitar el incremento del consumo de energía que genera la insuperable falta de comida. - La síntesis de ECB es regulada por leptina, con lo que disminuyen los niveles en ratas normales sin tener efecto en ratas obesas. - Los animales con knock out (KO) génico para receptores CB 1 desarrollan un fenotipo "delgado" toda su vida, lo cual no se consigue FIGURA 2 Estructura química de los endocanabiniodes O O OH NH OH O Anandamida O 2-araquidonoil-glicerol O OH OH O Nh 2 NH OH Virodhamina N-araquidonoil-dopamina OH O Noladin eter OH 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:33, agosto 2005 ni con el KO del receptor para NPY (neuropéptido Y, péptido estimulante de la alimentación) ni con el KO del AGRP (agoutirelated protein, otro péptido estimulante de la alimentación). - En el núcleo paraventricular se co-localizan el CB 1 con el CART (cocaine-amphetamine related transcript), el MCH (Melanin-Concentrating Hormone) y la CRH (Corticotropin- Releasing Hormone), mientras que no se co-localiza con el NPY en el núcleo arcuato. Esto sugiere la interacción de ECB con: . el CART . la Orexina A y su receptor OX1 . la CRH . los receptores para ECB localizados en el núcleo dorsal motor del vago y del tracto solitario. . A nivel límbico: - La inyección de 2-AG en el nucleus accumbens (NAc) genera una respuesta hiperfágica. - El hambre aumenta los niveles de anandamida y 2-AG en el cerebro límbico. - Los receptores ECB median la evaluación hedónica de los alimentos palatables en el NAc. - Los endocanabinoides potencian la gratificación por el sistema de opioides endógenos, ya que la acción hiperfágica del D 9 -THC es bloqueada por la naloxona y se sinergizan un antagonista del receptor CB 1 (el rimonabant) con la naloxona, generando una profunda acción anoréctica. Finalmente, dentro de los sitios periféricos donde los endocanabinoides ejercen su acción farmacológica se puede mencionar el tejido intestinal y el tejido adiposo. . Tejidos intestinales: la anandamida se sintetiza en tejidos intestinales, los que expresan el ECB al máximo luego de 24 h de deprivación alimentaria. La de-aferentación de nervios sensoriales periféricos con capsaicina atenúa los efectos hiperfágicos y anorécticos de la anandamida y el rimonabant, por lo que se postula a la anandamida periférica como señal de hambre. Los aferentes vagales gastrointestinales que expresan el péptido anorexigénico CCK (cholecystokinin) también poseen receptores CB 1 , cuya expresión es aumentada por hambre y disminuida por re-alimentación. El CCK, que funciona como factor de saciedad cuando es liberado en el intestino, también disminuye la expresión de receptores CB 1 en los aferentes vagales. FIGURA 3 Biosíntesis de endocanabinoides (Célula POST - SINAPTICA) w6 - PUFA (Dieta) . Tejido adiposo: existe una relación recíproca entre la leptina y los ECB hipotalámicos en la regulación alimentaria. Los adipocitos expresan receptores CB 1 , cuya estimulación aumenta la lipogénesis, mostrando la influencia de los ECB sobre la adiposidad y el peso corporal (largo plazo), que son diferentes a las acciones directas sobre el apetito (corto plazo). Así, el bloqueo CB 1 inicialmente suprime la ingesta alimentaria, pero esta acción se desvanece gradualmente. Sin embargo, la pérdida de peso persiste aún cuando los efectos anorécticos desaparecieron (4). Farmacología de los endocanabinoides Los efectos de los ECB son mimetizados por agonistas sintéticos y bloqueados por antagonistas CB 1 . Los agonistas no selectivos naturales como el D 9 -THC o sintéticos como el CP55940 y el WIN55212-2 tienen utilidad como: - Estimulantes del apetito - Antieméticos - Analgésicos - Antiglaucomatosos - Inhibidores del crecimiento tumoral - Tratamiento de los trastornos neurodegenerativos, como la esclerosis múltiple. El D 9 -THC se comercializa como dronabinol (Marinol NR Solvay) y es una formulación oral sintética. Dado su carácter lipofílico, la absorción por vía oral es algo errática. Los recientes descubrimientos de agonistas selectivos CB 1 (noladin éter) y CB 2 (AM1241, HU308, JWH133) permitirán mejorar y comprender los roles fisiológicos que desempeñan cada uno de los dos receptores. Así, el receptor CB 1 (neuronal) es mediador de la hiperalgesia, mientras que el receptor CB 2 está involucrado en el dolor neuropático. Las aplicaciones terapéuticas de los antagonistas selectivos son, para CB 2 la regulación inmune y la neurodegeneración, y para CB 1 muy numerosas. El primer antagonista selectivo CB 1 , el rimonabant (SR141716, Acomplia) (Figura 6) mostró clara eficacia clínica para: 1) el tratamiento de la obesidad. Desde el punto de vista metabólico y a partir de las investigaciones realizadas, se ha podido observar que el rimonabant aumenta la oxidación de ácidos grasos en ratones obesos, corrige la hiperglucemia, reduce los niveles plasmáticos de insulina, disminuye la resistencia a la insulina y estimula el sistema nervioso simpático (vía mecanismos hipotalámicos), estimulando la lipólisis. 2) la cesación de fumar FIGURA 4 Mecanismo de acción molecular de los endocanabinoides Célula presináptica PLC PLA1 NAT (-) 1-acetil-2- araquidonoilglicerol (DAG) DAG kinasa DAG lipasa 2 - AG MGL 2-araquidonoilinositol Liso PLC N-Ar-PE NAPE-PLD Anandamida FAAH Productos de degradación GABA Receptores GABA Se liberan a través CB 1 de proteínas de unión a lípidos? Son recaptados Al activarse gatillan la síntesis de ECB Anadamida AMT (anandamina) Célula postsináptica EDITORIAL SCIENS // 11

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