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Psicofarmacología 35

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. Andrea Inés

Dra. Andrea Inés Taboada UNA REVISIÓN DE LA PATOGÉNESIS Y TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER A Review of the pathogenesis and pharmacological therapeutics of Alzheimer´s disease Fecha de recepción: 8 de Agosto de 2005 // Fecha de aceptación: 24 de Octubre de 2005 Resumen Con relación al tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer (EA), cuatro drogas inhibidoras de la acetilcolinesterasa (AChE-I) (tacrina, rivastigmina, donepecilo y galantamina) han sido aprobadas por las autoridades sanitarias de varios países desarrollados para su comercialización,sobre la base de la demostración de efectos terapéuticos leves en las pruebas cognitivas y de funcionalidad general. El criterio subyacente es que el beneficio obtenido, aunque muy modesto, es superior a la falta absoluta de eficacia de otras modalidades terapéuticas ensayadas en el pasado. Sin embargo, en la actualidad, esta interpretación se está revisando a la luz de los notables avances en la comprensión de la fisiopatología de este padecimiento. El paradigma original, hoy cuestionado, consistía en la falta de neurotransmisión colinérgica como manifestación de la enfermedad. Existen numerosos datos consistentes con la hipótesis colinérgica, aunque el balance riesgo / beneficio nunca fue satisfactorio. El cuestionamiento actual deriva de analizar el mecanismo mediante el cual el SNC se adapta, especialmente en las etapas iniciales de la enfermedad, a la agresión que culmina con la muerte neuronal. Hoy contamos con una creciente certeza de que la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) es necesaria para una efectiva, aunque transitoria, compensación. En este contexto, el empleo de anticolinesterásicos debería, paradójicamente, empeorar el curso del trastorno, posibilidad que no ha sido aún efectivamente indagada a través de ensayos clínicos. La concepción dominante a la fecha incluye a la enfermedad de Alzheimer entre las afecciones neurodegenerativas inducidas por defectos en el plegamiento proteico. Abstract With regard to the pharmacological treatment of Alzheimer´s Disease (AD), four acetylcholinesterase inhibitors (AchE-I) (tacrine, rivastigmine, donepezil and galantamine) have been approved for commercialization by the sanitary authorities of a wide range of developing countries on the basis of the slight therapeutic effects displayed in cognitive and general functionality tests. The underlying criterium is that the obtained benefit, though very slight, supersedes the complete lack of efficacy of other forms of therapy conducted in the past. However, nowadays, this perspective is being revised in the light of remarkable improvements in the comprehension of the physiopathology of this disease. The original paradigm, which is currently questioned, consisted in the lack of a cholinergic neurotransmission as the manifestation of the disease. There is a great amount of data consistent with the cholinergic hypothesis, although the riskbenefit balance has never been satisfactory. The current question results from analyzing the mechanism by which the central nervous system (CNS) adapts, especially during the first stages of the disease, to the aggression that ends in neural death. Nowadays, we have a strong conviction that the acethylcholinesterase (AChE) action is necessary for an effective, though temporary compensation. Within this context, the use of anticholinesterases should paradoxically worsen the development of this disorder, a possibility which has not yet been delved into through the conduction of clinical essays. The prevailing conception to this date encompasses Alzheimer´s Disease among the neurodegenerative afflictions induced by defects in the protein aggregation. Palabras clave Anticolinesterásicos, hipótesis colinérgica, hipótesis amiloide, proteínas mal plegadas. Key words Anticholinesterases, cholinergic hypothesis, amyloid hypothesis, baddly aggregated proteins. Dra. Andrea Inés Taboada Médica Psiquiatra, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Magister en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Miembro del equipo docente de APNA. Concurrente del Servicio de Asistencia Primaria 1 Hospital. José T. Borda. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:35, Diciembre 2005 Introducción indicador temprano de esta patología, Hacia fines de década de1960 se desarrolló la hipótesis colinérgica de la enfermedad de Alzheimer (EA), a partir del hallazgo de una marcada reducción de la enzima colina-acetil-transferasa (ChAT) en las autopsias de sujetos añosos con un grado avanzado de demencia. En la década de 1980 surgió la hipótesis de la cascada amiloide, que es actualmente la más aceptada para explicar la patogenia de la enfermedad (1). No obstante, hoy se incluye a la EA entre las patologías degenerativas producidas por un plegamiento proteico anormal (2). A continuación desarrollaremos brevemente las teorías antedichas con sus respectivas críticas, así como la discusión actual respecto a las aproximaciones terapéuticas. Hipótesis colinérgica La "hipótesis colinérgica" de la EA surgió a partir de investigaciones realizadas en cerebros de sujetos ancianos con un grado avanzado de demencia, en las que se observaron anormalidades en las vías de neurotransmisión colinérgicas, que parecían correlacionarse con el grado de declive cognitivo. A partir de estos hallazgos, el tratamiento farmacológico consistió en estrategias de reemplazo colinérgico. En la actualidad, debido al diagnóstico clínico más sensible y fiable, pueden realizarse investigaciones neurobiológicas en individuos con un deterioro cognitivo mínimo (Mild Cognitive Impairment o MCI) o en fases muy tempranas de la EA (3). Los resultados de diversos trabajos publicados, incitaron a algunos científicos a desafiar la validez de la hipótesis colinérgica, dado que observaron que: . la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y la colina-acetil-transferasa (ChAT) no estaba reducida en la neocorteza, . el déficit colinérgico solo ocurre tardíamente, al aparecer los síntomas demenciales, . es improbable que un marcador colinérgico pueda usarse como FIGURA 1 Representación esquemática de los cambios que ocurren en las neuronas colinérgicas, en la EA temprana, comparado con el cerebro jóven saludable. Alteración en la recaptación de colina de alta afinidad, fallas en la liberación de ACh, déficit en la expresión de receptores nicotínicos y muscarínicos, disfunción del soporte neurotrófico y déficit en el transporte axonal. Modificado de Terry AV Jr., Buccafusco JJ. The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer disease related cognitive deficits: recent challenges and their implications for novel drug development. J. Pharmacol Exp Ther 2003;306(3):821-827. Transportador de Ach Transporte Axonal Transporte Axonal Transportador vesicular de acetilcolina Factor de Crecimiento Neural Receptor muscarínico subtipo 2 Receptor muscarínico subtipo 1 Normal Enfermedad de Alzheimer Receptor tirosina-kinasa de alta afinidad Acetilcolina Receptor colinérgico de tipo nicotínico Microtúbulos Colina-acetil-transferasa Acetilcolinesterasa Célula Glial Célula Glial . en las fases iniciales habría, incluso, una up-regulation del funcionamiento de la enzima ChAT en la corteza frontal y en el hipocampo, . la actividad de la enzima AChE puede incrementarse bajo la terapia con drogas inhibidoras de la acetilcolinesterasa (AChE-I). Como resultado de las investigaciones realizadas, diversos autores concluyeron: 1) la existencia de un fenómeno de plasticidad del sistema colinérgico central (4), y 2) sólo los pacientes con formas avanzadas de demencia deberían recibir fármacos AChE-I, debiendo sopesarse sus efectos clínicos positivos contra las posibles consecuencias perjudiciales. Existencia de un fenómeno de plasticidad del sistema colinérgico central Diferentes investigaciones, realizadas en pacientes con EA, han podido demostrar la conservación de las neuronas del núcleo basal de Meynert que contenían enzima ChAT y proteína vesicular transportadora de acetilcolina (ACh). De esta manera, ni la ChAT ni la AChE son enzimas que reflejan con precisión la función colinérgica in vivo. Además, ciertos factores podrían comprometer a las neuronas colinérgicas antes de que se detecten cambios en la actividad de las enzimas mencionadas anteriormente. Ejemplos de ello son las alteraciones producidas en la captación de colina de alta afinidad, la disminución de la liberación de acetilcolina (ACh), la menor expresión de receptores nicotínicos y muscarínicos y un soporte neurotrófico disfuncional (Figura 1). Otros factores que podrían comprometer a las neuronas colinérgicas son: a) la disminución de la acción del complejo de la piruvato-deshidrogenasa, junto con una alteración del gen que codifica a la alfacetoglutarato-deshidrogenasa, postulado por diversos autores (3) b) la capacidad reducida del transportador de colina de alta afinidad, por lo cual un aumento del flujo de colina a través de las membranas expuestas al ß-amiloide (Aß), contribuiría a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas colinérgicas. El péptido Aß inhibiría la recaptación de colina y disminuiría la descarga de ACh endógena, sin afectar la actividad de la ChAT c) las diferencias en la disponibilidad de receptores nicotínicos y muscarínicos: la posible mayor reducción de los receptores nicotínicos alfa-4 de alta afinidad con relación a los subtipos alfa-3 o alfa- 7, mientras que los receptores muscarínicos M 1 están inalterados y los M 2 modestamente reducidos d) la escasa disponibilidad del factor de crecimiento neural (NGF) que nutre las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior, lo cual conduce a la atrofia y la muerte celular. No se trataría de un defecto en su síntesis sino que estarían comprometidos su transporte retrógrado y las señales de transducción mediadas por el receptor tirosina-kinasa de alta afinidad (TrkA). Déficits tempranos y sutiles en su transporte axonal anterógrado y retrógrado podrían preceder a la disminución de muchos marcadores colinérgicos, incluyendo las enzimas ChAT o AChE. Resulta de suma importancia señalar que la recolección de tejidos humanos post-mortem para el análisis neuroquímico involucra retrasos inevitables (entre 4 y 12 h.) que pueden comprometer su viabilidad, por lo cual se corre el riesgo de contar con datos demasiado variables. Además, las neuronas colinérgicas envejecidas funcionan de manera relativamente normal hasta la aparición de estresores, lo cual ha sido corroborado a través del desarrollo de experimentos que emplean diferentes métodos para dañar dichas neuronas o bien para aumentar el output de ACh. De esta manera, la presencia de factores que provoquen un daño sostenido sobre las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior también podría interferir con su capacidad para liberar la cantidad de neurotransmisor necesaria para el funcionamiento normal de este sistema de neurotransmisión. EDITORIAL SCIENS // 15

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