Psicofarmacología 35

Dra. Andrea Inés

Dra. Andrea Inés Taboada Uso de drogas inhibidoras de la acetilcolinesterasa (AChE-I) En cuanto al uso de drogas anticolinérgicas, si fuera correcta la teoría de que el deterioro en la integridad funcional de las neuronas colinérgicas subyace o contribuye a disminuir la función cognoscitiva en los ancianos y pacientes con EA, sería esperable que ellos fueran especialmente sensibles a los efectos de dichos fármacos sobre el deterioro de la memoria. La magnitud de los déficits colinérgicos se correlaciona con la severidad clínica previa a la muerte, con la deposición de ovillos neurofibrilares (NFT) y con el desarrollo de las placas de amiloide (5). Estos cambios, provocan una disrupción de la neurotransmisión colinérgica que puede conducir a la degeneración neuronal. Sin embargo, varias áreas no corticales (por ejemplo, el estriado y el tálamo) también son afectadas por la degeneración de su inervación colinérgica, lo cual puede contribuir al desarrollo de los síntomas no cognitivos en este grupo de pacientes. Finalmente, en las fases tardías de la enfermedad, es factible observar la producción de cambios en los núcleos colinérgicos del tallo cerebral, lo que indicaría el grado de extensión que alcanzaría la degeneración. La utilización de agonistas colinérgicos M 1 o M 3 ha demostrado la producción de alteraciones en el metabolismo de la proteína precursora de amiloide (APP), a favor de la vía de la g-secretasa, opuesto a la vía generadora de Aß. Esto se debería a su habilidad para utilizar caminos de señalización río abajo (down stream), como la estimulación de la proteín kinasa C (PKC) y la PK activada por mitógenos (MAPK). En cambio, la estimulación nicotínica se vincula con la reducción de las placas amiloideas, ya que la nicotina posee efectos neuroprotectores a través del aumento transitorio del calcio intracelular y de sus efectos río abajo (down stream) que promueven la síntesis de varios factores neurotróficos y sus receptores. Más aún, inhibe el desarrollo de toxicidad celular promovido por Aß. El receptor nicotínico alfa-7, un sitio de binding de alta afinidad para Aß, constituye un blanco (target) para el tratamiento de la EA. Esto sugiere que la promoción de la neurotransmisión colinérgica podría proteger contra la deposición de Aß. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre la interacción entre el sistema colinérgico y el metabolismo amiloide destacan los presuntos efectos colinotóxicos de Aß, otorgando un papel secundario al déficit colinérgico en la etiología de la EA. Hoy se cree que la fisiopatología central ocurre sobre: a) las cascadas moleculares vinculadas con el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP), b) la fosforilación de la proteína tau, c) la posible existencia de un trastorno sináptico generalizado debido a déficits en eventos celulares claves como el metabolismo de la glucosa, la detoxificación de radicales libres de oxígeno y d) la participación de mecanismos que involucran la neurotransmisión glutamatérgica: por ejemplo el antagonista glutamatérgico memantina, recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), aportaría alguna mejoría sintomática en la EA avanzada (6, 7, 8). Si estas líneas de investigación fuesen verificadas, las terapias farmacológicas centradas sobre la neurotransmisión colinérgica no resultarían eficaces. No obstante, los AChE-I han demostrado una modesta eficacia terapéutica contra el declive cognitivo y los trastornos comportamentales durante un período limitado de tiempo, retardando la necesidad de internación y generando efectos colaterales en un rango aceptable. Por lo tanto, en la actualidad se los considera el tratamiento psicofarmacológico estándar de la EA (9, 10, 11, 12, 13). Sin embargo, una revisión sistemática de los fármacos anticolinesterásicos realizada en la Cochrane Library demostró que, en la práctica, la importancia de los pequeños cambios clínicos adjudicados a estos fármacos es incierta. En los trabajos de 6 meses de duración, en comparación con placebo, ninguno de los AChE-I estableció mejorías superiores a 4 puntos en la escala ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale, cognitive subpart: es una escala validada que, a través de un cuestionario, evalúa la progresión y la severidad del déficit cognitivo observado en pacientes con EA. Así, un mayor puntaje indica un mayor déficit cognitivo). Respecto a la plasticidad del sistema colinérgico, se está investigando el deterioro cognitivo mínimo (Mild Cognitive Impairment o MCI) como la transición entre el envejecimiento normal y la EA temprana. Diferentes estudios predictivos indican que entre el 50 y 80% de los sujetos con MCI padecerán demencia en los años siguientes. En un ensayo clínico longitudinal sobre el envejecimiento y la EA se determinó en la autopsia la actividad de la enzima ChAT en varias áreas corticales, así como la anatomía patológica y el estadío demencial, incluyendo la clasificación MCI. Entre los que cumplían criterios para MCI, más del 60 % tenían evidencia neuropatológica de enfermedad de Alzheimer. La actividad de la enzima ChAT en el hipocampo y la corteza frontal era elevada en el MCI, y se normalizaba en las etapas tempranas del Alzheimer. En la EA leve, la actividad de la enzima ChAT estaba inalterada en todas las áreas. Por lo tanto, se postula que como todos los sujetos tenían síntomas cognitivos en vida, aún con niveles de enzimas colinérgicas normales o superiores, es probable que la declinación de la memoria en la EA no se deba a la escasez colinérgica. En otro trabajo clínico-patológico realizado sobre las autopsias de residentes de un geriátrico, en las cuales se evaluó la actividad de las enzimas ChAT y AChE en 9 regiones neocorticales se demostró la ausencia de una diferencia estadísticamente significativa en los individuos normales (puntaje 0) o con demencia moderada (puntaje 2). Sin embargo, sí se pudo observar una reducción estadísticamente significativa en los pacientes con demencia severa (CDR= 4-5). Además, se correlacionaron notoriamente los niveles de enzima ChAT con la densidad de placas amiloides y NFT. Solo se detectó una reducción colinérgica en la fase tardía de la EA. Otro ensayo efectuado, evaluó la utilización de una terapia a largo plazo (6 a12 meses) con AChE-I sobre una población de 85 pacientes con EA leve a moderada (MMSE=23). En los casos evaluados, la actividad de la enzima AChE en el líquido cefaloraquídeo (LCR) estaba acrecentada un 200-360% de manera dosis-dependiente. Esto indica que, incluso en la EA leve, ocurre una up-regulation de una enzima marcadora colinérgica, como consecuencia de la inhibición prolongada de la AChE. Aunque el último estudio no fue sobre la actividad de la enzima ChAT, que es difícil de medir en el LCR, los tres trabajos concluyeron que cuando la EA avanza, las enzimas colinérgicas son up-reguladas como un mecanismo compensatorio para mantener el normal funcionamiento del sistema de neurotransmisión colinérgico, y que la terapia colinérgica prolongada también puede provocar respuestas compensatorias. Estos trabajos demostraron que la plasticidad del sistema colinérgico se mantiene hasta las fases leves a moderadas de la enfermedad. La inhibición de la AChE y la activación de los receptores muscarínicos incrementarían en agudo la excitabilidad neuronal a través del aumento de la concentración de ACh en las sinapsis al actuar en un cerebro saludable o en cultivos celulares, pero a largo plazo podrían dañar la neurotransmisión colinérgica a través de la activación de eventos genómicos. En otras palabras, la activación del receptor luego de la estimulación colinérgica puede incrementar en exceso el calcio citosólico, promoviendo la expresión de c-fos, lo cual conduciría a un aumento de la expresión de AChE y una disminución de la expresión de la enzima ChAT y del transportador vesicular de acetilcolina (vAChT). Este feed-back negativo puede inducir una disminución duradera en los niveles de acetilcolina (ACh) y, consecuentemente, dañar la cognición. Los indicios sobre la plasticidad de la enzima ChAT y la enzima AChE en la EA preclínica y manifiesta permiten argumentar fuertemente en favor de esta hipótesis, subrayando que los efectos benéficos de los AChE-I deben ser sopesados contra 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:35, Diciembre 2005 sus posibles perjuicios, como el incremento de la expresión de la AChE a largo plazo. De acuerdo con lo citado precedentemente Frölich propone que la terapia colinérgica se reserve para las fases más avanzadas de la EA y que para el tratamiento a largo plazo se elijan otras estrategias (14). Hipótesis amiloide La hipótesis de la cascada amiloide ha tomado una posición central como modelo de la etiopatogénesis de la EA. Todas las enfermedades amiloides tienen en común la presencia de depósitos de proteína extracelular que puede o no ser fibrilar, lo cual sugiere que la forma fibrilar sería su causa principal (15). Las mutaciones en APP disminuyen la estabilidad de la proteína y/o alteran su procesamiento endoproteolítico, conduciendo al aumento de la génesis de amiloide fibrilar. Adicionalmente, las mutaciones en las proteasas que dirigen este último proceso amplifican la amiloidosis (Figura 2). Actualmente, se esgrimen dos argumentos importantes contra la hipótesis amiloide: 1. No está claro aún cómo el proceso de formación del amiloide fibrilar lleva a la toxicidad celular característica de estos desórdenes. 2. La magnitud de la deposición de Aß no siempre se correlaciona con la severidad de la enfermedad. Resultados recientes brindan elementos que debilitan el segundo de los argumentos planteados, dado que muestran que los precursores del amiloide fibrilar soluble serían estructuras cuaternarias mediadoras de la toxicidad celular y que son especies difíciles de detectar. El clonado del gen que codifica la APP y su localización en el cromosoma 21 se acopló con el temprano reconocimiento de que la trisomía 21 (síndrome de Down) conducía invariablemente a la neuropatología de la EA, en lo cual se fundó la propuesta de que la acumulación de Aß es el evento primario en la patogénesis del Alzheimer. Las mutaciones en APP promueven la generación de Aß, favoreciendo la proteólisis de APP por la ß o g-secretasa, e incrementan su autogregación dentro del amiloide fibrilar. Las mutaciones en las PS1/2 promueven el metabolismo de APP hacia la formación de Aß, actuando sobre la g-secretasa. La formación de ovillos neurofibirilares (NFT) sería el resultado de un disbalance entre la producción y el clearence de Aß. Cuatro observaciones conceptualmente importantes apuntalan FIGURA 2 Hipótesis de la cascada amiloide Mutaciones en los genes de APP, PS1 o PS2 Incremento en la producción y acumulación de AB-42 Oligomercialización y deposición de placas difusas de AB-42 Sutiles efectos de los oligómeros de AB sobre las sinapsis Activación microglial y astrocíticas (complemento, citokinas, etcétera) Daño progresivo neural y sináptico Alteración de la homeostasis iónica neuronal, estrés oxidativo Alteración de la activación de las kinasas y Fosfatasas: formación de ovillos Disfunción neuronal extendida y muerte celular con déficit de neurotransmisores Demencia Modificado de Hardy J, Selkoe D. The amyloid hipótesis of Alzheimer disease: progress and problems on the roads to therapuetics. Science 2002; 297:353-356. fuertemente la hipótesis amiloide: 1. Mutaciones en el gen que codifica para la proteína tau originan la demencia frontotemporal con parkinsonismo. Esta se caracteriza por la deposición anormal de tau en forma de NFT, pero sin acumulación de amiloide cerebral. Los NFT vistos en la EA, probablemente se hayan acumulado a posteriori de los cambios en el metabolismo de Aß y la formación de placas. 2. Ratones transgénicos que sobreexpresan ambos mutantes humanos APP y tau sufren un incremento del número de NFT (comparado con controles que sobreexpresan solo tau), sin producirse alteraciones en la estructura y cantidad de placas amiloides. Este hallazgo sugiere que suceden modificaciones en el procesamiento de APP, antes que alteraciones en la tau, en la cascada de eventos de la EA (16). 3. Cruzando ratones transgénicos APP con otros Apo-E deficientes se reduce notablemente el depósito de Aß cerebral en la descendencia, hecho que pone en evidencia que la variabilidad genética del locus humano de Apo-E, posiblemente se vincule con el metabolismo de Aß. 4. La variabilidad genética en el catabolismo y clearence de Aß puede relacionarse con la vulnerabilidad al ataque tardío de EA. La objeción más frecuente contra la hipótesis amiloide es que el número de depósitos de Aß no se correlaciona con el grado de declive cognoscitivo. De hecho, algunos ancianos sin estado de demencia poseen muchos depósitos corticales de amiloide, aunque se trata de placas difusas, sin patología neural y glial circundante. Tales cúmulos podrían homologarse a las tempranas trazas de colesterol, precursoras de las placas de ateroesclerosis maduras y sintomáticas. El grado de deterioro demencial se correlaciona mucho mejor con el péptido amiloide contabilizado bioquímicamente (especies solubles de Aß), que con la cantidad de placas histológicamente determinadas. Otra crítica nace a partir de que, tanto las mutaciones en APP como en PS-1/2, aumentan la deposición de Aß. Parte de la polémica se debe a que una especie neurotóxica específica de Aß, así como sus efectos sobre el funcionamiento neuronal, no han sido bien definidos in vivo. Se ha demostrado que el oligómero soluble de Aß, pero no el monómero ni el amiloide fibrilar insoluble, podrían ser responsables de la disfunción sináptica (17, 18, 19). Este oligómero puede inhibir la potenciación a largo plazo (long term potentiation o LTP) necesaria para la formación de memoria en el hipocampo (20, 21). Estos resultados coinciden con el concepto de que la neurodegeneración en enfermedades como el Alzheimer, Parkinson, Huntington, y ataxias espino-cerebelosas, surge de una alteración en el ensamblaje de un pequeño oligómero difusible de proteínas anormalmente plegadas. Según esta hipótesis, largos agregados poliméricos (como las placas de amiloide en la EA y los cuerpos de Lewy en el Parkinson) representan reservorios inactivos de especies que están en equilibrio con el menor ensamblaje neurotóxico. Sin embargo, no se puede considerar a las lesiones grandes y maduras como necesariamente protectoras, porque su presencia significa que ha aumentado el arsenal de una proteína potencialmente dañina para el cerebro. Por otro lado, ratones transgénicos que sufren acumulación progresiva de amiloide a menudo no evidencian una pérdida y degeneración neuronal sustanciales. Se postulan varias explicaciones para este hecho, como por ejemplo la existencia de diferencias en la vulnerabilidad relacionadas con la especie, ausencia de tau y de un sistema de complemento entre los mediadores inflamatorios y la relativamente corta exposición al péptido Aß. Una última objeción nace a partir del trabajo de Braak y Braak (22), quienes expusieron que la degeneración neurofibrilar aumenta gradualmente con la edad, y que esos cambios son preexistentes a las placas de amiloide. Cabe señalar que los casos examinados en esos estudios post EDITORIAL SCIENS // 17